Хромосомные концы-хвосты называются теломерами, и про них мы слышим очень часто. Теломеры – один из индикаторов клеточного старения: чем клетка старше, тем её теломеры короче. Дело в том, что когда клетка делится, она удваивает каждую свою хромосому, чтобы каждой из двух дочерних клеток досталось по копии. Но белки, которые занимаются репликацией (удвоением ДНК) устроены так, что они не могут дочитать и докопировать нить ДНК до конца. То есть на конце каждой хромосомной ДНК есть кусок, который не копируется в новую ДНК, так что новая ДНК оказывается чуть короче, чем старая.Если бы на конце хромосомы сидели гены, кодирующие белки, или ещё какие-нибудь важные ДНК-последовательности, то случилась бы беда: в укороченной хромосоме их бы не было совсем, или же они были бы повреждены. Но на концах ДНК сидят бессмысленные теломеры, которые ничего не кодируют – они просто помогают клеткам делиться без вреда для генома. Однако теломеры не бесконечны. Когда они укорачиваются до определённого размера, клетка делиться уже не может. Иными словами, старая клетка – это та, которая исчерпала лимит делений. Дальше ей остаётся только умереть.
Но ведь есть клетки, которые могут делиться очень и очень долго – стволовые клетки. У них работает фермент теломераза, которая удлиняет теломеры. Стволовые клетки постепенно превращаются в специализированные клетки (клетки кожи, клетки мышц, печени и т. д.), и вот у специализированных клеток теломераза уже не работает. Если специализированная клетка умерла, её можно заменить только с помощь стволовых клеток. Но почему бы теломеразе не работать и в обычных клетках, которые могли бы дальше жить и делиться?
Теломераза работает не только в стволовых клетках. У нас есть ещё одни клетки, способные к бесконечному делению – раковые. В недавней статье в eLife (Schmutz et al., TINF2 is a haploinsufficient tumor suppressor that limits telomere length) сотрудники Рокфеллеровского университета и Университета Неймегена пишут, что теломеры – это предохранитель от злокачественного перерождения. Дело в том, что пока клетка живёт и делится, в её ДНК накапливаются разнообразные мутации. В клетке есть специальные белки, которые их исправляют, но какие-то мутации всё же остаются. И постепенно их накапливается столько, что они уже ощутимо влияют на то, как клетка выполняет свою работу. Состарившаяся клетка уже не столько приносит пользу, сколько вредит. Более того, среди оставшихся мутаций часто оказываются такие, которые делают клетку злокачественной. Теперь она уже точно не выполняет никакой полезной работы и даже не обращает внимания на окружающие нормальные клетки – теперь она просто делится, формируя опухоль.
И вот тут очень кстати оказываются теломеры. Пусть у клетки сбились собственные внутриклеточные настройки, пусть теперь её внутренние сигналы понуждают её безостановочно делиться, но делиться она сможет до тех пор, пока теломеры не укоротятся до положенного предела. Когда он укоротятся, в клетке включится программа самоуничтожения.
Тем не менее, злокачественные опухоли всё равно появляются. Однако, как утверждают авторы работы, опухоль может рассчитывать на успех только в том случае, если она сможет активировать теломеразу. Действительно, большинство злокачественных образований, которые обнаруживаются при клиническом обследовании, существуют с включённой теломеразой. Чтобы её включить, нужны опять же мутации. Вероятность появления мутаций тем больше, чем дольше клетка живёт. Представим, что теломеры у клетки изначально оказались длиннее обычного. Тогда она проживёт больше, у неё с большей вероятностью появится мутация в гене теломеразы, которая включится и начнёт наращивать теломеры, играя в пользу рака.
Теломераза существует не сама по себе, её активность зависит от других белков. В своей статье исследователи говорят об одном таком белке под названием TIN2. Сравнительно давно известно, что мутации в гене TIN2 как бы снимают предохранитель с теломеразы, которая начинает активно удлинять хромосомные хвосты. На этот раз удалось показать, что от TIN2 зависит начальная длина теломер, с которой клетка входит, так сказать, в зрелую жизнь.
Авторы работы проанализировали гены нескольких семей, предрасположенных к онкозаболеваниям. У них удалось выявить характерные мутации в гене TIN2, переходящие из поколения в поколение. У подопытных клеток, которым вводили эту мутацию, теломеры оказывались намного длиннее, чем должны быть. Притом никаких других проблем изначально с ДНК не возникало, геном был стабилен, теломераза оставалась отключённой. Единственной аномалией оказывались слишком длинные теломеры, которые давали возможность прожить дольше.
Получается следующая последовательность событий: из-за мутации в белке TIN2 он перестаёт должным образом контролировать теломеразу, которая на ранних этапах развития награждает хромосомы слишком длинными хвостами. Затем теломераза засыпает, а клетки живут и работают, время от времени делясь и накапливая мутации (которые, кстати говоря, возникают и при удвоении ДНК). Из-за увеличенного срока жизни в клетках появляется больше мутаций, в том числе и злокачественных, и у этих мутаций больше шансов окончательно превратить клетку в раковую (в частности, они с большей вероятностью разбудят теломеразу и окончательно решат проблему с укорачивающимися теломерами).
Получается, что короткие теломеры служат предохранителями от онкозаболеваний. Будь хромосомные концы подлиннее, рак был бы намного более распространён и, вероятно, был бы ещё более разнообразен. Впрочем, хотя гипотеза о теломерной защите от рака обсуждается давно, далеко не все с ней согласны. Хотя эта работа предлагает дополнительные (пусть и косвенные) аргументы в её пользу, споры среди специалистов об эволюционном значении теломер вряд ли стихнут так уж скоро.
Кирилл Стасевич, Наука и жизнь
Портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru
