В рамках исследования мыши с ожирением и сахарным диабетом, содержащиеся на богатом жирами рационе, получали глицин-бета-мурихолевую кислоту в таблетированной форме. Результатом этого было меньшее количество жировой ткани и менее выраженная резистентность тканей к инсулину по сравнению с животными группы контроля.
Авторы продемонстрировали, что глицин-бета-мурихолевая кислота ингибирует фарнезоидный Х-рецептор (FXR) — фактор транскрипции, регулирующий экспрессию определенных генов в тканях кишечника и печени. По словам одного из руководителей исследования Франка Гонзалеза (Frank Gonzalez) из Национального института онкологии США, в условиях кишечника, в зависимости от соотношения конъюгированных и неконъюгированных желчных кислот, бактерии могут активировать или ингибировать этот рецептор путем модификации пула желчных кислот.
Фарнезоидному Х-рецептору принадлежит ключевая роль в поддержании метаболизма посредством регистрации и регулирования количества желчных кислот, жиров и глюкозы в организме. Вовлеченность данного рецептора в продукцию и метаболизм жиров может отчасти объяснить способность терапии глицин-бета-мурихолевой кислотой снижать выраженность ожирения. Однако этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.
Авторы отмечают, что для получения положительных метаболических изменений мышам было достаточно очень малой дозы соединения. Эквивалентная доза для человека может приниматься один раз в день в составе одной таблетки. Они также добавляют, что терапия глицин-бета-мурихолевой кислотой давала хорошие результаты как при индуцированных диетой, так и при генетически обусловленных формах жировой инфильтрации печени и ожирения.
Фарнезоидный Х-рецептор был идентифицирован как перспективная мишень для терапии жировой инфильтрации печени и ожирения уже достаточно давно, однако поиск соединения, эффективно воздействующего не него в сложной и даже несколько хаотичной пищеварительной системе, оказался сложной задачей.
Так как микроорганизмы, такие как молочнокислые или лакто-бактерии, обычно расщепляют ингибирующие фарнезоидный Х-рецептор желчные кислоты, исследователям пришлось провести скрининг большого количества желчных кислот с целью поиска резистентных к ферментативной активности бактерий молекул. Глицин-бета-мурихолевая кислота оказалась устойчивой к ферментам лактобактерий.
Авторы отмечают, что в идеале им хотелось бы получить более эффективные производные глицин-бета-мурихолевой кислоты, более устойчивые к гидролазам бактерий и обладающие более мощной способностью к селективному ингибирования фарнезоидного Х-рецептора. Возможно также целесообразным является поиск альтернативных соединений, обладающих аналогичным действием и, возможно, более эффективных.
В любом случае, впереди еще много работы, посвященной детальному изучению механизма действия глицин-бета-мурихолевой кислоты, а также проведение экспериментов на других животных моделях и, в конечном итоге, клинических исследований.
Следует также отметить, что, несмотря на то, что желчные кислоты практически не используются в медицине стран Запада, желчь различных животных применяется в народной медицине стран Азии и упоминается в древних медицинских практиках.
Статья Changtao Jiang et al. Intestine-selective farnesoid X receptor inhibition improves obesity-related metabolic dysfunction опубликована в журнале Nature Communications.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Pennsylvania State University: Pill that targets gut receptor treats fatty liver disease, obesity in mice.
