Здоровое старение – конечная цель превентивной медицины 18 января 2016 года, 14:43

Недавние открытия в области геронауки (geroscience), целью которой является объяснение биологических механизмов старения, открыли совершенно новые точки зрения на молекулярные процессы, лежащие в основе биологического старения и, что, возможно, еще более важно, потенциальные вмешательства, направленные на откладывание старения и обеспечение здорового долголетия. В данной статье описываются некоторые из этих достижений, одновременно с попытками продвижения геронтологии из лаборатории в клинику. Авторы также заявляют, что большее внимание необходимо уделить изучению базовых процессов старения, так как замедляющие старение вмешательства будут оказывать более выраженное влияние на качество жизни, чем болезне-специфичные подходы.

Основным фокусом медико-биологических исследований традиционно был патогенез и лечение отдельных заболеваний, в особенности оказывающий значительное влияние на общую заболеваемость и смертность. В структуру Национальных институтов здравоохранения США (NIH) входят институты, деятельность которых посвящена разработке методов лечения рака (Национальный институт онкологии), болезней глаза (Национальный институт болезней глаза), болезней сердца, легки и крови (Национальный институт болезней сердца, легких и крови), инфекционных заболеваний (Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний), артрита, болезней опорно-двигательного аппарата и кожи (Национальный институт артрита, болезней опорно-двигательного аппарата и кожи), неврологических болезней и инсульта (Национальный институт неврологических болезней и инсульта), а также сахарного диабета, пищеварительный заболеваний и болезней почек (Национальный институт сахарного диабета, пищеварительный заболеваний и болезней почек). Даже в Национальном институте по проблемам старения более трети бюджета, потраченного на исследования в 2014 году, было выделено на одну единственную целью — болезнь Альцгеймера, — а в 2015 году эта доля выросла до 50%. Эта болезне-специфичная направленность, несомненно, оказывает сильное влияние на здравоохранение и здоровье человека. Разработано много новых видов терапии, помогающим человеку жить дольше, чем было возможно когда-либо ранее. Однако, несмотря на значительные достижения в поддерживающей терапии, мы в целом не добились успехов в отсрочке, ослаблении или предотвращении накопления заболеваний в процессе старения. Как последствие этого люди живут дольше, однако часто страдают от множества заболеваний и возрастной нетрудоспособности. Это имеет огромные социальные и экономические проявления. Многие семьи тратят огромные усилия на уход за престарелыми родственниками, на протяжении многих лет или даже десятилетий живущих в условиях низкого качества жизни, тогда как государства выделяют растущую долю конечных ресурсов на медицинское обслуживание стареющих популяций.

Внедрение геронауки (geroscience)

Эти проблемы отчасти подстегнули усилия, направленные на повышение признания важности базовых исследований в области биологии старения. Результатом этого стала серия серьезных достижений в области, ранее известной как биогеронтология и недавно переименованной в геронауку. Такие исследования продемонстрировали, что биологическое старение может быть модифицировано и предоставили осязаемые подходы к увеличению здорового долголетия. Многообещающая новая инициатива NIH (Национальных Институтов Здравоохранения) — группа, заинтересованная в геронауке, — была создана для облегчения совместных усилий, посвященных изучению механизмов старения, представляющего собой основной фактор риска практически для всех интересующих их заболеваний (1). Взятая за основу гипотеза заключается в том, что замедление скорости биологического старения позволит одновременно отсрочить манифестацию и прогрессию каждой из этих болезней. Это предположение подтверждено экспериментальными данными, полученными на лабораторных моделях (2). Это имеет, по крайней мере, два важных последствия для прикладных медико-биологических исследований. Во-первых, при разработке методов лечения хронических заболеваний критично учитывать биологические эффекты старения, чему часто не уделяется достаточного внимания при проведении доклинических исследований с использованием молодых животных моделей. Рассмотрим, например, эффективность методов вакцинотерапии, обычно дающих хорошие результаты при испытании на молодых животных, однако плохо работающих в контексте стареющей иммунной системы. Большинство доклинических испытаний в данной области проводится на молодых животных, однако соответствующие клинические применения во многих случаях предназначены для пожилых. Особым случаем, для которого данная ситуация может иметь важные последствия, является разработка иммунотерапевтических подходов к лечению рака (3).

Вторым и наиболее глубинным последствием взаимосвязи между старением и заболеваниями является то, что успешные модификации внутренней скорости старения предоставят значительно более эффективный подход к улучшению здорового долголетия, по сравнению со стратегиями, направленными на терапию или излечение отдельного заболевания. Это будет обусловлено тем, что терапевтические подходы, направленные против одного хронического заболевания, даже при максимальной успешности в целом не окажут влияния на другие болезни старения. Совокупная польза от непосредственного воздействия на основополагающие процессы старения и, соответственно, от откладывания множественных проявлений возрастного угасания функций, получила название «дивиденд долголетия» (4). Попытки количественной оценки этого дивиденда, основанные на экстраполяции результатов доклинических экспериментов, прогнозируют значительные положительные эффекты на индивидуальное качество жизни (продолжительность здоровой жизни), а также важные для всего общества результаты в отношении экономики и продуктивности (5).

Очевидно, что непосредственное воздействие на старения теоретически превосходит лечения отдельных хронических заболеваний, однако до недавнего времени прикладные подходы к достижению этой цели оставались именно такими — чисто теоретическими. В настоящее время ситуация меняется. В течение прошлого десятилетия в многочисленны исследованиях были идентифицированы механизмы старения (6), наряду с прицельными вмешательствами, модулирующими эти механизмы и продлевающими здоровое долголетие в лабораторных модельных системах. За несколько последних лет стали прорисовываться несколько первых шагов к переносу этих лабораторных открытий в клиническую практику.

Прикладная геронаука

Ниже объектом обсуждения будут первые вылазки в области геронауки и основные связанные с ними сложности и возможности. Мы идентифицировали несколько интервенционистских стратегий, имеющих доказательства ослабления или обращения вспять процессов биологического старения в модельных системах. Исходя из этого данные стратегии могут иметь прикладной потенциал в отношении улучшения продолжительности здоровой жизни человека (врезка 1). Наш список не исчерпывающий, он также не позволяет с точностью прогнозировать направление развития области. Вместо этого он скорее указывает на области, в настоящее время выглядящие наиболее обещающими в отношении разработки эффективных вмешательств, направленных на повышение качества жизни человека посредством отсрочки старения. Для того, чтобы очертить максимальную область применения определенного вмешательства, направленного на улучшение здорового долголетия человека, необходимо ответить на несколько вопросов, в том числе на следующие: (i) Является ли оно относительно легким в применении? (ii) Может ли оно быть эффективным при начале воздействия в среднем возрасте (или позже)? (iii) Перевешивает ли польза риски?
Однако до того, как клинические вмешательства в процесс старения можно будет тщательно валидировать на людях, предстоит преодолеть две серьезные проблемы. Первой является временной масштаб, в котором происходит старение человека. Одним из способов оценки эффективности вмешательства, направленного на отсрочку биологического старения, является демонстрация значительных улучшений в прогрессии ассоциированных со старением патологий. Однако, пока не получены промежуточные результаты, данный метод может потребовать проведения очень продолжительных клинических исследований, так как многие ассоциированные со старением состояния прогрессируют в течение десятилетий. Недавние достижения в разработке по-настоящему эффективных биомаркеров скорости старения (т. е. эпигенетических или метаболомных профилей) могут предоставить суррогатные критерии, которые также нуждаются в аналогичной валидации, по крайней мере, изначально. Однако эта строгость значительно ослабляется в случаях, когда можно продемонстрировать способность вмешательства восстанавливать характерные для старения физиологические параметры. Несмотря на то, что эту планку труднее достигнуть, существуют доказательства того, что этого можно достичь с помощью ряда вмешательств, воздействующих на механизмы старения. Например, ингибиторы белка-мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), такие как рапамицин (врезка 1), могут частично омолаживать иммунные стволовые клетки (7) и сердечную функцию (8, 9) мышей и, возможно, также способны восстанавливать иммунную функцию пожилых людей (10). Второй основной сложностью клинической оценки модифицирующих биологическое старение вмешательств является взаимодействие с регуляторными органами, по крайней мере, в США. На сегодняшний день попытки воздействия на базовые процессы биологического старения не имеют определенной регуляторной стратегии в Управлении по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA). Таким образом, на сегодняшний день еще невозможно получить одобрение FDA на вмешательство, основным показанием для которого является отсрочка манифестации, скорости или прогрессии старения. Однако после консультаций с FDA недавно была предложена стратегия, которая позволит исследователям частично преодолеть эти сложности и оценить эффективность метформина в отношении старения человека в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании продолжительностью 5–6 лет. Для участия в клиническом исследовании «Воздействие на старение метформином» (от англ. Targeting Aging with Metformin, TAME) ищутся люди, уже имеющие диагнозы любого из ассоциированных с возрастом состояний. Целью исследования является определение эффективности метформина в отсрочке появления диагнозов других ассоциированных с возрастом состояний (11). Так как промежуток между выявлением первой и второй возрастных болезней будет сокращен, ожидается, что выявленная в рамках исследования отсрочка составит 15–30% (в зависимости от определенного ассоциированного с возрастом состояния). Если полученные результаты докажут возможность значительной отсрочки манифестации болезней старения, исследование TAME может предоставить возможную регуляторную стратегию для проведения клинических исследований агентов, предназначенных для замедления биологического старения.

Врезка 1. Геронаучные вмешательства, обладающие прикладным потенциалом

Низкокалорийная диета: низкокалорийная диета (НД) является наиболее хорошо изученным вмешательством, направленным на отсрочку старения (16). Несмотря на не-универсальную эффективность, большинство исследований показали значительное увеличение как продолжительности жизни так и продолжительности здоровой жизни при применении низкокалорийной диеты к лабораторным моделям, в том числе приматам (17). В ограниченно количестве исследований также продемонстрированы важные для здоровья эффекты, включая устранение факторов риска развития заболеваний (16) у людей, практикующих низкокалорийную диету. Несмотря на то, что на популяционном уровне низкокалорийная диета не является жизнеспособным прикладным подходом, исследования в данной области подстегнули поиски альтернативных диетологических модификаций (таких как низкобелковые диеты) и маломолекулярных миметиков низкокалорийной диеты (таких как ингибиторы белка-мишени рапамицина млекопитающих, см. ниже), которые могут обеспечить полезные для здоровья эффекты низкокалорийной диеты без снижения количества употребляемой пищи.

Физические упражнения: Большое количество литературы содержит доказательство, что полезные для здоровья эффекты физических упражнений согласуются с увеличением продолжительности здоровой жизни (18, 19). Однако слабое соблюдение требований, в особенности среди популяции пожилых, делает применение этого вмешательства очень сложным на практике. Поэтому существует большой интерес к разработке фармакологических вмешательств, которые оказывали бы синергичный эффект с небольшими физическими нагрузками.

Ингибиторы белка-мишени рапамицина млекопитающих: Рапамицин увеличивает продолжительность жизни и способствует сохранению продолжительности здоровой жизни мышей, а также более простых организмов. Терапии, начатой на поздних этапах жизни, достаточно для увеличения продолжительности жизни, устранений проявлений угасания сердечной функции и улучшения иммунной функции у мышей (20). Недавнее исследование также показало, что производное рапамицина значительно повышает иммунную функцию у пожилых людей (10).

Метформин и акарбоза: Метформин и акарбоза являются широко используемыми антидиабетическими препаратами. Метформин улучшает продолжительность здоровой жизни у мышей и может незначительно увеличивать продолжительность жизни (21), тогда как акарбоза заметно увеличивает продолжительность жизни самцов мышей и умернно — самок мышей (22). При проведении нерандомизированного ретроспективного анализа оказалось, что принимавшие метформин пациенты с сахарным диабетом имели более низкую смертность по сравнению с пациентами с сахарным диабетов, не принимавшими метформин, они также могли жить дольше людей, не страдающих сахарным диабетом и не принимающих метформин (23).

Предшественники НАД и активаторы сиртуинов: Как обсуждается Verdin в параллельно опубликованном обзоре (24), предшественники никотинамидодениндинуклеотида (НАД), такие как никотинамид рибозид и никотинамид мононуклеотид, способны улучшать продолжительность здоровой жизни мышиных моделей старения мышечной ткани и угасания познавательной функции. Механизм действия неясен, однако в него может быть вовлечена активация сиртуинов, являющихся НАД-зависимыми деацитилазами белков, наряду с повышение митохондриальной функции (25). Другие, возможно более специфичные, активаторы сиртуинов также улучшают продолжительность здоровой жизни и немного увеличивают продолжительность жизни мышей (26).

Модификаторы физологического старения и дисфункции теломер: вступившие в фазу физиологического старения клетки накапливаются в процессе старения и секретируют факторы, стимулирующие развитие воспаления и рака (27). Как обсуждается в параллельно опубликованном обзоре Blackburn et al. (28), нарушение функционирования теломер является важной причиной запуска физиологического старения, а стратегии, направленные на усилении функционирования теломеразы, вселяют надежду на возможность улучшения продолжительность здоровой жизни (29), однако они подразумевают решение проблемы, связанной с возможностью повышения риска развития рака. Аналогичным образом генетические и фармакологические стратегии, предназначенные для воздействия на и уничтожения вступивших в фазу физиологического старения клеток, увеличивают как продолжительность жизни, так и уровни маркеров хорошего состояния здоровья у короткоживущих мышей, имеющих высокие уровни вступивших в фазу физиологического старения клеток (30, 31).

Гормональные и циркулирующие факторы: Возрастные изменения уровней важных гормонов (включая половые стероиды, гормон роста и инсулиноподобный фактор роста-1) хорошо описаны, однако данные о рисках и пользе применения гормонов при старения в целом противоречивы (32). Как описано в параллельно опубликованном обзоре Goodell и Rando (33), эксперименты с использованием гетерохронного парабиоза, при проведении которых кровеносную систему старой мыши объединяли с кровеносной системой молодой мыши, свидетельствуют о том, на возрастное угасание различных тканей, в том числе головного мозга, мышечной ткани, печени и сердца, оказывают влияние другие, более тонкие гуморальные факторы (35) и в настоящее время предпринимаются попытки выяснить, может ли трансфузия плазмы молодых доноров отсрочить развитие болезни Альцгеймера (36).

Терапия, воздействующая на митохондрии: Как обсуждается в параллельно опубликованном обзоре Wang и Hekimi (37), нарушения функций митохондрий являются важным фактором, вносящим вклад в процесс старения и развитие возрастных болезней, хотя механизмы этого более сложны, чем изначально описано в свободно-радикальной теории старения Хармана (Harman) (38). В настоящее время внимание уделяется вмешательствам, усиливающим функции митохондрий, их энергетику и биогенез, в том числе прицельно воздействующие на митохондрии антиоксиданты и предшественники НАД (39).

Одной из возможностей проведения промежуточного этапа исследований (до начала клинических исследований) является применение прикладной геронауки к домашним собакам (12). Возрастные болезни и проявления угасания функций у собак во многом схожи с человеческими, однако развиваются с большей скоростью и практикующие ветеринары с легкостью распознают и диагностируют гериатрические заболевания у собак. Для собак также характерно значительное генетическое и фенотипическое разнообразие. Более того, домашние собаки и коты делят с человеком его окружение до такой степени, которой невозможно добиться для любых других животных. Значительное увеличение продолжительности периода здорового долголетия у домашних собак не только предоставит важные представления о аналогичных подходах к воздействию на людей, но и непосредственно улучшат качество жизни домашних питомцев и их хозяев. В настоящее время уже проводится пилотное исследование, посвященное оценке эффектов краткосрочной терапии рапамицином на старение сердца у домашних собак среднего возраста (13), также предложено проведение более продолжительного исследования, в котором будет оцениваться влияние рапамицина на частоту возникновения рака, угасание познавательных функций, иммунную функцию, подвижность и ожидаемую продолжительность жизни у собак среднего возраста (12).

Перспективы на будущее

В статье кратко очерчены согласованные попытки определить механизмы, посредством которых внутренние процессы старения ведут к развитию многих из наиболее губительных заболеваний человека, в том числе болезней сердца, сахарного диабета, рака и слабоумия. Также перечислены перспективные достижения в области прикладных исследований, потенциально способные отсрочить или действительно предотвратить развитие большинства таких заболеваний. Однако существует предостережение, требующее более тщательного изучения: степень, до которой замедляющие старение и откладывающие манифестацию возрастных болезней вмешательства будут сопровождаться сокращением периода смертности. Другими словами, будут ли такие вмешательства на регулярной основе приводить к увеличение соотношения продолжительности здоровой жизни к продолжительности жизни? Будут ли наши получающие медикаментозную терапию долгожители вести полноценную жизнь, заканчивающуюся внезапной смертью, или они будут страдать от пропорционально увеличенного периода течения хронических заболеваний? Несмотря на то, что результаты некоторых исследований с участием долгожителей свидетельствуют о сокращении периода смертности (14), а рапамицин, в частности, диспропорционально повышает показатели хорошего состояния здоровья у мышей (15), будущий прогресс геронаучных вмешательств будет нуждаться в тщательном мониторинге.

Использованная литература:

1. J. B. Burch et al., J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 69 (suppl. 1), S1-S3 (2014).
2. M. Kaeberlein, F1000Prime Rep. 5, 5 (2013).
3. C. Gravekamp, D. Chandra, Crit. Rev. Oncog. 18, 585–595 (2013).
4. S. J. Olshansky, D. Perry, R. A. Miller, R. N. Butler, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1114, 11–13 (2007).
5. D. P. Goldman et al., Health Aff. 32, 1698–1705 (2013).
6. L. Fontana, L. Partridge, v. D. Longo, Science 328, 321–326 (2010).
7. C. Chen, Y. Liu, Y. Liu, P. Zheng, Sci. Signal. 2, ra75 (2009).
8. J. M. Flynn et al., Aging Cell 12, 851–862 (2013).
9. D. F. Dai et al., Aging Cell 13, 529–539 (2014).
10. J. B. Mannick et al., Sci. Transl. Med. 6, 268ra179 (2014).
11. E. Check Hayden, Nature 522, 265–266 (2015).
12. M. Kaeberlein, Vet. Pathol. 10.1177/0300985815591082 (2015).
13. E. Check Hayden, Nature 514, 546 (2014).
14. A. S. Ash et al., J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 70, 971–976 (2015).
15. S. C. Johnson, G. M. Martin, P. S. Rabinovitch, M. Kaeberlein, Sci. Transl. Med. 5, 211fs40 (2013).
16. D. Omodei, L. Fontana, FEBS Lett. 585, 1537–1542 (2011).
17. R. J. Colman et al., Nat. Commun. 5, 3557 (2014).
18. E. M. Mercken, B. A. Carboneau, S. M. Krzysik-Walker, R. de Cabo, Ageing Res. Rev. 11, 390–398 (2012).
19. B. W. Wang, D. R. Ramey, J. D. Schettler, H. B. Hubert, J. F. Fries, Arch. Intern. Med. 162, 2285–2294 (2002).
20. S. C. Johnson, P. S. Rabinovitch, M. Kaeberlein, Nature 493, 338–345 (2013).
21. W. De Haes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111, E2501-E2509 (2014).
22. D. E. Harrison et al., Aging Cell 13, 273–282 (2014).
23. C. A. Bannister et al., Diabetes Obes. Metab. 16, 1165–1173 (2014).
24. E. Verdin, Science 350, 1208–1213 (2015).
25. S. Imai, L. Guarente, Trends Cell Biol. 24, 464–471 (2014).
26. S. J. Mitchell et al., Cell Reports 6, 836–843 (2014).
27. J. Campisi, L. Robert, Interdiscip. Top. Gerontol. 39, 45–61 (2014).
28. E. H. Blackburn, E. S. Epel, J. Lin, Science 350, 1193–1198 (2015).
29. B. Bernardes de Jesus, M. A. Blasco, Curr. Opin. Cell Biol. 24, 739–743 (2012).
30. D. J. Baker et al., Nature 479, 232–236 (2011).
31. Y. Zhu et al., Aging Cell 14, 644–658 (2015).
32. C. C. Zouboulis, E. Makrantonaki, Rejuvenation Res. 15, 302–312 (2012).
33. M. A. Goodell, T. A. Rando, Science 350, 1199–1203 (2015).
34. M. J. Conboy, I. M. Conboy, T. A. Rando, Aging Cell 12, 525–530 (2013).
35. A. Bitto, M. Kaeberlein, Cell Metab. 20, 2–4 (2014).
36. M. Scudellari, Nature 517, 426–429 (2015).
37. Y. Wang, S. Hekimi, Science 350, 1204–1207 (2015).
38. M. Gonzalez-Freire et al., J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 70, 1334–1342 (2015).
39. D. F. Dai, Y. A. Chiao, D. J. Marcinek, H. H. Szeto, P. S. Rabinovitch, Longev. Healthspan 3, 6 (2014).

Healthy aging: The ultimate preventative medicine
Science 350, 1191 (2015); DOI: 10.1126/science.aad3267
http://www.sciencemag.org/content/350/6265/1191.abstract