О том, как возникла концепция «платы за ум», какие экспериментальные доказательства получены и какие нерешенные вопросы остаются, мы говорим с доктором биологических наук, ведущим научным сотрудником Института биологии развития имени Н.К. Кольцова РАН Варварой Дьяконовой.
Давайте сначала определимся с термином. Есть ли у нейрофизиологов сейчас конкретное определение когнитивной деятельности? Потому что обучение и то, что у животных можно назвать мышлением, или элементарной рассудочной деятельностью, по Л.В.Крушинскому, это ведь не одно и то же.
Да, можно встретить разные определения того, что такое когнитивная деятельность. Но если мы говорим о животных, в том числе беспозвоночных, то возьмем максимально широкое значение, будем относить к когнитивной деятельности все, что относится к адаптивной пластичности поведения, то есть память, обучение, способность прогнозировать и ориентироваться в новой среде.
И это большое эволюционное приобретение?
Конечно, это очень значимое эволюционное приобретение. Преимущества, которые оно дает, очевидны. Животное лучше ориентируется в среде, быстрее запоминает, чему-то обучается, успешнее прогнозирует и подготавливается к возможным переменам. Особенно это проявляется не при лабораторном содержании, а в естественных условиях, в которых животным нужно не только решать задачи с большой степенью неопределенности, но еще и конкурировать друг с другом. А при конкуренции важно не только кто решил задачу, но и кто быстрее решил. Так что не случайно мы видим развитие когнитивных функций в эволюции.
Но сейчас мы понимаем, что за это приходится дорого платить. И от того, удалось ли на определенном эволюционном этапе найти решение, как оплатить высокую стоимость когнитивной функции, или не удалось, мы увидим или когнитивный прогресс, или некоторую стагнацию. Можно сделать ставку просто на активное размножение, переложить решение задачи, которую решает ум, на естественный отбор, то есть на создание большого разнообразия и случайность. Будет много разных особей, из них кто-нибудь да выживет, отбор подхватит полезные признаки. Можно идти и таким путем.
Отбирали умных, получили невротиков
Вы говорили, что у всех видов когнитивные способности имеют очень большой индивидуальный разброс. Строение мозга у представителей одного вида одинаковое, но какие-то особи более успешны, какие-то менее. Вот почему так?
Это основная загадка, которую пытались решить в том числе в лаборатории Леонида Викторовича Крушинского. И именно поэтому вели отбор на более умных животных, чтобы посмотреть в конечном счете, чем же отличаются эти более умные от средних. В мире было несколько подобных работ, в которых использовали разные модели. В одном случае это была экстраполяционная задача по Крушинскому (экстраполяция направления движения предмета, скрывшегося из поля зрения; понимает ли животное, что объект, который зашел за экран, появится с другой стороны. — Н.М.), в другом — пространственное обучение в сложном лабиринте, в третьем — классическое ассоциативное обучение. И во всех этих сериях, на разных видах оказалось, что у более умных животных возникают некоторые биологические проблемы.
Прежде всего, очень высокая возбудимость. Это проявляется в невротичности, тревожности, боязливости, может снижаться социальный ранг — в прямых столкновениях с более глупыми животными они проигрывают. В их социальном поведении преобладают реакции оборонительного типа. Нашли даже такую курьезную вещь: у умных животных оказалась повышена предрасположенность к алкоголизму. Причем она даже выше, чем у животных, которых специально отбирали на предрасположенность к алкоголизму. Понятно, что все это связано с возбудимостью, тревожностью и, видимо, каким-то внутренним дискомфортом. То есть тяга к алкоголизму связана с нестабильным самочувствием умных животных. Фертильность у них оказалась снижена. Продолжительность жизни снижена, это показали на мухах.
Нужно сказать, что когда мы ведем этот отбор в лабораторных условиях, мы практически не видим преимуществ, которые есть у умных животных, потому что они ни с кем не конкурируют. В лаборатории у всех равный доступ к еде: и у умных, и у глупых, чего не будет в природе. Но это чистый эксперимент, потому что он позволяет увидеть при прочих равных, чем умные животные на биологическом уровне платят за ум.
Гипотеза «платы за ум» возникла сначала на уровне энергетики, так? Думать трудно.
Да, это была такая очевидная вещь. Когда столкнулись с проявлением «платы» за развитие когнитивных функций, это нужно было как-то объяснить. И первое, что приходило в голову, это то, что мозг потребляет много энергии. Мозгу требуется больше всего глюкозы, и он больше всего чувствителен к нехватке кислорода. И возникло простое объяснение — когда мы активируем когнитивные функции, мы перераспределяем энергию; мозг потребляет больше энергии, значит, что-то другое может пострадать. До определенного времени никакого лучшего объяснения не было.
Экспрессия генов в нейронах приводит к повреждениям ДНК
А когда работу мозга стали исследовать на геномном уровне? Наверное, когда открыли ген c-fos, который активируется при любом новом стимуле и запускает синтез белков, необходимых для обучения и памяти?
Да, можно сказать, что тогда. Сначала «гены раннего ответа» — c-fos, с-jun, ap-1 и другие — использовали как некоторые маркеры активности нервной системы, когда хотели понять, в каких отделах мозга происходит активация, связанная с определенной функцией. Потом пришло понимание, что такие явления, как память и обучение, неизбежно сопровождаются перестройкой экспрессии, и вслед за активностью ранних генов меняется экспрессия многих генов.
И «плату за ум» уже стали рассматривать на уровне генома?
Концепция «платы за ум» на уровне генома появилась неожиданно. Когда экспрессируются гены, в этих участках меняется структура хроматина. Если вокруг молчащего гена, как правило, конденсированный, плотный хроматин, который хорошо защищает ДНК, то при переходе к экспрессии эта структура меняется, вся молекула растягивается. В таком растянутом состоянии молекула ДНК не накручена на белки-гистоны, деметилирована и экспонирована к разным воздействиям. Например, она чувствительна к воздействиям активных мобильных элементов, которые могут «прыгать» по ДНК. Можно было предполагать, что, если нейроны часто меняют экспрессию, при этом манипулируют организацией генома, то за это приходится платить накоплением повреждений ДНК, потому что геном становится менее защищенным. Это компромисс, trade-off, между пластичностью и мутагенезом, плата за усиление когнитивных способностей.
Но реальные экспериментальные открытия, которые произошли в этой области, стали для всех шоком. Оказалось, что достаточно простое поведение — когда животные в течение двух часов осваивали новую для себя среду — приводит к тому, что в геноме нейронов образуются множественные двуцепочные разрывы ДНК. Такого никто не предсказывал. Это было абсолютно случайное открытие, которое заставило иначе смотреть на все события, которые происходят в нейронах. Теперь все, что мы знаем про нейрон, приходится так или иначе рассматривать через призму того, как это может быть связано с повреждением ДНК, как клетка к этому приспособлена, как будет чинить свою ДНК, каким будут последствия накопления повреждений и т.д.
Но ДНК деметилируется и становится более открытой при экспрессии любых генов, в любых клетках. А в чем тогда специфика нейронального генома, почему именно там происходят такие повреждения?
Здесь есть несколько моментов. С одной стороны, в нейронах есть дополнительные отягощающие обстоятельства — высокий метаболизм и электрическая активность, которая приводит к появлению большого количества свободных радикалов. Они образуются при интенсивной работе митохондрий. С другой стороны, обнаружилось, что нейроны накапливают больше мутаций именно в тех генах, которые они чаще экспрессируют. Но задолго до этого было известно, что невозбудимые клетки, не нейрональные, умеют защищать те гены, которые они чаще экспрессируют. В клетках, в которых идет более-менее постоянная экспрессия одних и тех же генов, эти гены оказываются защищенными. Почему этого не происходит в нейронах — не очень понятно до сих пор. То ли система просто не справляется, то ли в нейроне изменения экспрессии не настолько предсказуемы. Если, к примеру, печеночная клетка дифференцировалась, то до конца жизни понятно, какие гены она будет экспрессировать. А нейроны часто меняют экспрессию генов в зависимости от внешних обстоятельств.
Точного ответа на этот вопрос пока нет, но есть факт, что если мы сравним в процентном соотношении, сколько накапливается мутаций в генах, которые чаще экспрессируются, и в генах, которые реже экспрессируются, то соотношение противоположное в нейронах и в невозбудимых клетках. Хотя тут тоже немного разные истории, ведь большинство клеток накапливают мутации во время митоза. А нейрон — наоборот. Пока он созревает, он тоже накапливает какие-то мутации, но это ничтожное количество по сравнению с тем, что происходит при его взрослой жизни. То есть мутагенез в нейронах постмитотический, в отличие от большинства других клеток.
Но мутации, которые накапливаются в нейронах, они соматические, не передаются следующему поколению. Почему они вредны для организма?
На нематодах C. elegans было показано, что есть отрицательная корреляция между возбуждением нейронов и продолжительностью жизни. Предполагается, что происходит прежде всего порча самого нейрона. И все остальное может быть следствием того, что сначала некоторые нейроны начинают плохо работать, потом — целые отделы, а поскольку нервная система много чего в организме регулирует, то начинается общий сбой целого ряда функций. Другая гипотеза предполагает, что есть сигнал повреждения клеток. Например, известно, что накопление повреждения ДНК может запускать апоптоз. Если клетки, не обязательно нейроны, накапливают большое число мутаций, то это может приводить к какой-то перестройке на гормональном уровне. Есть некоторый сигнал — ребята, у нас появилось очень много мутантных клеток — и запускается активная гибель такого организма. Два варианта. Один пассивный — попортились нейроны, попортился организм в целом, и постепенно началась деградация. А второй вариант — активный, как апоптоз. Нейроны накапливают мутации, и как только этот сигнал становится не только внутриклеточным, но и межклеточным, идет реализация программы на гибель организма в целом.
Решение первое: запасные нейроны
Как организмы справляются с этой проблемой?
Организму нужно найти компромисс между пластичностью мозга, способностью к когнитивной деятельности и устойчивостью генома к повреждениям. Эта проблема возникла, когда появился первый нейрон, поскольку это клетка с высоким метаболизмом, с пластичным геномом. Значит, уже на заре эволюции она должна была как-то быть решена. Мы можем видеть несколько подходов к этому решению. Один, который реализуется, например, у позвоночных, — это увеличение числа клеток, увеличение числа нейронов, создание колоссальной «подушки безопасности». Если клетка гибнет, вы можете заменить ее другой, хотя для этого нужно натренировать их так, чтобы они были взаимозаменяемыми. Но эту «подушку безопасности», избыточные нейроны, можно использовать для того, чтобы совершить какой-то когнитивный прорыв. Оказалось, что эта вещь эволюционно полезна в нескольких аспектах: с одной стороны, это защита от повреждений, а с другой стороны, если условия стали чересчур сложными, то можно использовать эту избыточность нейронов, чтобы построить более сложный мозг. Хотя в этом случае мы избыточность немного обкрадываем, но зато решаем новую задачу. И вот кажется, что эволюция могла идти таким образом — есть «подушка безопасности», потом в каких-то сложных обстоятельствах происходит когнитивный прорыв, а потом, возможно, опять увеличивается число нейронов — до тех пор, пока организм может решить проблему с их энергетическим обеспечением. Большое число нейронов дорого обходится в плане энергетики.
«Не будите тех, кто долго спит!»
Бóльшая часть повреждений ДНК, которые происходят в результате активности нейронов, все же чинится?
Да. В первых экспериментах через сутки уже не увидели отличий числа двуцепочечных разрывов в ДНК нейронов от контрольного уровня. При этом мы знаем: репарация никогда не бывает на 100% эффективна. То есть чем дольше организм живет, тем больше будет накапливаться этих повреждений. Но все-таки до какого-то статистически неотличимого от контроля уровня в течение ночи починка происходит. И, как оказалось, для ее эффективности важен сон. Впервые это показали на рыбе зебрафиш (Danio rerio). Тоже практически случайно: люди занимались нейронами, которые связаны с моторным поведением, они отвечают за биение хвоста у рыбы. И увидели необычную вещь: в дневное время нейроны электрически активны, рыба двигается, а в ночное время электрическая активность нейронов замирает, но — это можно было глазом увидеть под бинокуляром — начинается безумно активная жизнь хромосом, в этих нейронах хромосомы начинали шевелиться. Ученые пытались понять, что же это за движения, с чем они связаны? И доказали, что эта динамика связана с репарацией ДНК. Все, что рыба накопила за время своей активности днем, в этих нейронах ночью чинится, и репарация требует реорганизации хроматина, поэтому можно видеть движения. А почему репарация происходит ночью — это тоже один из механизмов защиты от повреждений ДНК. Это попытка развести во времени два процесса, электрическую активность, которая чревата появлением активных форм кислорода, вредящих ДНК, и открытых состояний хроматина. Тут есть существенные нерешенные проблемы, авторы о них тоже пишут. Например, если мы посмотрим на электроэнцефалографическую картину мозга в ночное время, нельзя сказать, что электрическая активность существенно падает. И как соотносится одно с другим, пока неясно. Хотя открытие, сделанное на рыбах, совершенно чистое, там все точно, потому что это работа с конкретными нейронами. Действительно, нейроны работают, и репарация ДНК идет в противофазе с электрической активностью этих нейронов. Что происходит с теми нейронами, которые активны в ночное время, мы просто пока не знаем. Но ясно одно: не будите тех, кто долго спит! Возможно, этим вы продлеваете их жизнь и сохраняете психическое здоровье.
Решение второе: запасные геномы
А другие эволюционные пути решения этой проблемы?
Другой путь — полиплоидия, умножение числа геномов в клетке. Это явление известно очень давно, но когда мы стали понимать, что в нейронах портится ДНК, на него стали смотреть по-другому. Раньше считалось, что полиплоидия связана с гигантизмом нейронов — если у вас гигантские нейроны, то вам нужна колоссальная машина, чтобы экспрессировать гены, чтобы синтезировать огромное количество белка. А зачем сам гигантизм, было непонятно и никого особенно не интересовало. А теперь стали думать, что, возможно, это реализация еще одного защитного механизма. Действительно, создание дополнительных копий генома — это очевидное решение, если геном часто портится. Мы просто делаем запасные копии. Можно эти копии разделить по нейронам и каждой копии дать свой нейрон, как стали делать позвоночные, умножая число нейронов, и это очень хорошее решение. А моллюски стали рекордсменами по числу полиплоидных нейронов и по самому явлению полиплоидии — у них копийность достигает 600 тысяч, это вообще трудно осознать. Но там и один нейрон по размеру как целый мозг насекомого, например, дрозофилы. Но что причина и что следствие? Возможно, гигантизм стал следствием того, что нейроны пошли по пути создания такой мощной полиплоидии. Она, конечно, будет защищать клетку от повреждений ДНК, но до тех пор, пока в результате повреждения какого-то гена, появления какой-то мутации не начнет вырабатываться некий токсичный продукт. Вот тогда уже полиплоидия не спасает. И в чем она еще проигрывает по сравнению с созданием большого числа нейронов — если такой нейрон гибнет, его уже нечем заменить.
Эта гипотеза нашла неожиданное экспериментальное подтверждение на дрозофиле. Там тоже обнаружился относительно небольшой процент полиплоидных нейронов, 10–15% во взрослом мозге. Обратили внимание на то, что больше всего таких нейронов в оптических долях — это области мозга насекомых, которые связаны с анализом зрительной информации, они огромные. Но именно в этих же областях накапливается наибольшее число повреждений ДНК. Тогда предположили: не связаны ли эти два явления? И провели эксперимент: используя фармакологию, вызвали дополнительные разрывы ДНК и увидели, что часть нейронов в ответ на это переходит в полиплоидию, увеличивается число полиплоидных клеток. Но самое интересное, в этой работе показали, что такие клетки выживают. Больший процент гибели после фармакологической нагрузки, вызывающей разрывы ДНК, происходит в обычных диплоидных клетках, а полиплоидные как раз выживают. Так что в эксперименте произошла реализация этого защитного механизма.
И это заставило по-другому посмотреть на полиплоидию у человека. Еще раньше было замечено, что при нейродегенеративных болезнях увеличивается число полиплоидных нейронов в мозге у человека. Одно время даже думали, что, может быть, это и есть причина нейродегенерации — нейроны почему-то перешли к полиплоидии и из-за этого все испортилось. Сейчас можно думать, что, скорее всего, полиплоидия — это попытка реализовать какой-то защитный механизм в ответ на события, которые ведут к повреждению ДНК, появлению двухцепочечных разрывов.
Решение третье: редактирование РНК
А вот головоногие моллюски изобрели еще одно интересное решение компромисса пластичность — мутагенез. Они отличаются от всех прочих организмов тем, что редактируют огромный процент своих транскриптов, то есть РНК. Уже после того, как синтезировалась матричная РНК, они многое в ней меняют. Причем показано, что у головоногих идет положительный отбор на сайты, по которым возможна редакция РНК. И больше всего таких участков генома, которые редактируются потом на уровне РНК, обнаружено именно в нервной системе. А в чем смысл? Смысл оказался не в том, что это некоторое дополнительное усложнение, а в том, что это перенос пластичности на другой уровень, на уровень РНК, потому что ДНК при этом оказывается защищенной от накопления мутаций. Посмотрели, сколько накапливается мутаций — от делеций до однонуклеотидных замен — в тех участках, которые затем редактируются на уровне РНК. Оказалось, что они накапливают намного меньше мутаций. И в целом значительная часть генома — 30-40% — у головоногих оказалась стабилизированной в нервной системе.
Это очень интересное явление, его сначала эволюционные биологи рассматривали как пример trade-off между пластичностью РНК и замедлением эволюции генома. То есть геном у головоногих эволюционировал медленно по сравнению с другими организмами, а пластичность достигалась за счет того, что они редактировали РНК. До сих пор это явление мало изучено, но можно думать, что это тоже механизм защиты, прежде всего нейронов, от накопления повреждений ДНК. Возможно, именно благодаря ему они очень умные. Они не только самые умные из всех беспозвоночных, но некоторые тесты решают на уровне человеческого ребенка. Например, каракатица решает тест, который был разработан для детей дошкольного возраста. (В этой работе головоногое демонстрирует способность отказаться от немедленного вознаграждения ради будущей выгоды, для чего необходимо достаточно развитое мышление. — Н.М.)
Это необычное решение свойственно только этой группе животных, у остальных редактирования РНК очень мало, и происходит оно в нефункциональных генах. А у головоногих как раз в функциональных. И ученые показали на одном примере функциональное значение редактирования РНК. Оказалось, что у осьминогов, которые обитают в более холодных условиях, ген, связанный с калиевым каналом, накопил огромное количество сайтов, которые редактируются на уровне РНК. Это приводит к некоторой нестабильности этого канала, которая оказывается очень полезной именно в условиях низких температур. В чем смысл: то, по каким сайтам возможно редактирование транскриптов, предопределяется все-таки геномом, то есть в гене должно быть больше определенных оснований, по которым может потом идти редакция. Существуют разные виды редактирования РНК, но наиболее распространенное — когда аденозин меняется на инозин.
Мне об этом Гельфанд рассказывал. Они работали с осьминогами.
Да, после того, как в 2017-м вышла эта статья по trade-off транскриптома и эволюции генома, они тоже в эту область забрались, и у них вышла статья в 2020-м, они смотрели, когда в эволюции этой группы начался движ по увеличению числа сайтов для редактирования. У них есть хорошая статья на эту тему. Надеюсь, они будут ее продолжать, потому что есть ощущение, что там еще много очень непонятного.
Моллюски — это ваш объект?
Да, мы с ними работаем. В основном с большим прудовиком, который живет практически во всех пресных водоемах. Мы работали с его нейронами, в том числе полностью изолированными. Смотрели, как меняется их активность в зависимости от предыдущего поведения, как меняются свойства нейронов, если у животного появился какой-то новый опыт. Это может быть просто редкая для него форма моторного поведения, не обязательно обучение. Мы обнаружили, что при этом действительно меняются биофизические свойства отдельных клеток, что предполагает и изменение экспрессии генов, и мы это увидели, изучая транскриптом нервной системы. Экспрессия генов менялась после того, как животное использовало редкую для себя форму локомоции в течение двух часов. Мы были удивлены тем, как сильно реагирует геном нервной системы на такую тренировку. Перестраивается очень много всего. Мы видим изменения в экспрессии в том числе систем репарации ДНК, очень многих факторов транскрипции. Мы видим и сигнальные молекулы, которые начинают работать.
Но есть дополнительные интересные задачи, связанные именно с полиплоидностью этих клеток, мы к ним пока еще не подступили. Пока нет подхода, хотелось бы его с кем-то разработать, — посмотреть, как такая полиплоидная система реагирует на появление двухцепочечных разрывов. Прежде всего, где вообще они появляются, распределяется ли это равномерно по этому гигантскому полиплоидному нейрону, или нет, и как он вообще работает? Есть ли там какая-то очередность, или есть какие-то копии, которые тупо хранятся и могут использоваться, если какие-то другие повреждаются. Это все очень ново, и уже огромное количество задач.
«Умники» полезны, и их нужно оберегать
Если перейти к человеку, платит ли он за ум? Полезно ли ему, с точки зрения его биологической природы, быть умным?
Есть два взгляда на эту проблему. С одной стороны, имеется положительная корреляция между IQ и высокой продолжительностью жизни, показано, что люди с высшим образованием в среднем живут дольше. Но здесь очень трудно отделить биологию от социальных факторов, потому что высокий IQ связан с более высокими доходами и уровнем жизни, что, естественно, способствует долголетию. С другой стороны, есть корреляция между гениальностью и риском психических заболеваний. Более того, у человека показано, что та совокупность генов, которая коррелирует с творческими способностями, — она же повышает предрасположенность, например, к шизофрении.
Далее, исследователи проверили, есть ли корреляция между такой неспецифической вещью, как получение высшего образования, и определенными генами. Понятно, что эта характеристика включает в себя очень много всего: тут и мотивация, и желание жить лучше, и целеустремленность, — целый ряд некогнитивных факторов. И если бы это была какая-то неспецифическая смесь, то вряд ли бы увидели различия. Но их увидели, и они были очень достоверными. Обнаружили, что те же генетические варианты, которые коррелируют с получением высшего образования, коррелируют с предрасположенностью к шизофрении и другим психическим заболеваниям. На генетическом уровне связь действительно есть. Если говорить о некоторой пластичности генома, точнее, эпигенома, то понятно, что высокий интеллект и творчество не могут обходиться без высокой пластичности эпигенома, но она же будет связана с накоплением повреждений в геноме. И сейчас огромный вал работ, связанных именно с тем, что целый ряд психических болезней, особенно нейродегенеративных, коррелируют с накоплением мутаций в нейронах.
Мы уже говорили о том, что в эволюции тем или иным способом решался компромисс между пластичностью мозга и мутагенезом. И если когнитивная активность животного находится в пределах этого решенного компромисса, то мы не видим никаких неблагоприятных последствий. Они происходят, когда мы выходим за оптимальный уровень активности нейронов, даже не обязательно при когнитивной деятельности, масса патологий является следствием просто перевозбуждения нервной системы. До сих пор говорили только о биологических механизмах решения этого компромисса, но в социуме появляются еще и социальные механизмы, которые защищают умных особей. Кстати, не только у человека.
То есть в нормальном социуме должны быть механизмы, которые защищают умных индивидов, а не наоборот?
А они есть. Потому что умники полезны, они могут решать проблемы. Конечно, они тратят на это свои биологические ресурсы, про которые никто не знает, но интуитивно понятно, что их нужно как-то оберегать. В разных обществах это может проявляться по-разному. Например, вышла британская статья, которая на большом числе научных сотрудников из разных стран показала, что у них очень высокий уровень депрессии. Авторы написали, что научных сотрудников, видимо, нужно отнести к группе риска и обеспечить им дополнительные социальные привилегии.
Вероятно, более образованные люди больше склонны к рефлексии, а депрессия возникает на фоне рефлексии?
Они, по-видимому, более тревожные. Так же как у более умных животных повышается тревожность, что мы видели в экспериментах. Еще интересную вещь обнаружили нейрофизиологи из Института ВНД, Павел Симонов этим занимался: у крыс с более развитыми когнитивными функциями усиливается эмпатия — они испытывают стресс, когда видят, что страдает другое животное.
Это очень показательно. Скорее всего, и у людей для эмпатии, способности к состраданию нужен определенный уровень интеллекта.
Да, наверное, у людей это тоже так. А в целом, если мы посмотрим на кривые, которые сделаны на большой выборке, то увидим колоколообразную зависимость. Низкий уровень развития когнитивных функций, если смотреть по IQ, тоже коррелирует со всякими психическими расстройствами. Но это и понятно — когда в нервной системе что-то не очень хорошо функционирует, на этом не построишь сложные когнитивные функции. Есть некоторый оптимум, который соответствует хорошему среднему и даже высокому IQ. А IQ, выходящий за пределы высокого, снова коррелирует с повышенной предрасположенностью к отклонениям. По-видимому, здесь у человека, как и у каждого вида, есть некая золотая середина.
Надежда Маркина, PCR.news
Портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru
