Вмешательства, направленные на восстановление иммунной функции у пожилых людей
Interventions to restore appropriate immune function in the elderly
Richard Aspinall, Pierre Olivier Lang, Immunity & Ageing, 2018.
Перевод: Евгения Рябцева
Ссылки и список литературы см. в оригинале статьи.
Преклонный возраст характеризуется повышенной вероятностью развития иммунной дисфункции. Так как во всем мире количество пожилых людей в глобальной популяции прогрессивно растет, существует вероятность повышения распространенности и частоты развития инфекционных заболеваний, вызываемых как распространенными, так и внезапно появляющимися патогенами. Результатом этого будет рост смертности и заболеваемости, с соответствующим повышением риска снижения дееспособности и развития инвалидности. Поддержание иммунной функции на стабильном уровне на протяжении всей жизни может быть ассоциировано со значительным экономическим эффектом.
Улучшения иммунных функций у пожилых людей можно добиваться с помощью терапевтического подхода, направленного на омоложение, стимуляцию или поддержку врожденной иммунной системы с целью оптимизации ее работы. С точки зрения экономической эффективности такой терапевтический подход может оказаться сложной задачей из-за ассоциированных с ним аспектов: идентификации людей, которые получат максимальную пользу; идентификация наиболее подходящего для них подхода и оценка его эффективности. Альтернативным подходом является поддержание активности или обеспечение более сильных стимулов посредством вакцинации, помимо большей экономической эффективности, является лучшим вариантом в ближайшей перспективе. В данном обзоре рассматриваются оба подхода.
Предпосылки
Медленный и неумолимый рост количества пожилых людей, происходящий во всем мире на протяжении нескольких последних десятилетий, окажет значительное влияние на медицинские услуги, а также на эпидемиологию трансмиссивных (заразных) и нетрансмиссивных заболеваний. Ожидается, что частота развития последних достигнет беспрецедентных значений. В настоящее время людей в возрасте 65 лет и старше путешествуют чаще и на бОльшие расстояния, чем их родители или бабушки и дедушки. Они также физически более активны, чем их ровесники несколько десятилетий назад. Эти факторы играют определенную роль в изменении эпидемиологии заболеваний. Еще одним фактором, вносящим вклад в проблему, является то, что сегодня земной шар тесно связан в единую систему, и для пересечения всей планеты любому человеку или патогену может хватить нескольких часов, что недавно было продемонстрировано вирусами H5N1, H1N1, MERS, SARS, лихорадкой чикунгунья и другими вспышками, вызываемыми вновь возникающими патогенами. Также мы должны включить в данный алгоритм повышенную восприимчивость, которая отчасти обусловлена угасанием иммунной функции у пожилых людей. Все вместе эти факторы будут способствовать сдвигу профиля распространенных и вновь возникающих инфекционных заболеваний.
Для сохранения этого растущего сектора общей популяции и поддержания его функциональной независимости в повседневной жизни необходимо принять упреждающие меры. Вакцинация является одним из наиболее эффективных медицинских вмешательств, когда-либо предпринятых человеком, и ежегодно предотвращает миллионы случаев инфицирования во всем мире. Однако считается, что вакцины менее эффективны в обеспечении защиты пожилых людей. Одной из основных причин, породивших это утверждение, является угасание эффективности иммунитета в данной популяции. Результаты исследований, проведенных в разных странах, свидетельствуют о глобальном характере проблемы возрастного угасания иммунной системы, однако поиску ее решения посвящено совсем немного работ. Один из апробированных подходов представлял собой попытку восстановления иммунитета представителей данной популяции до уровней, сопоставимых с показателями, характерными для молодых людей. Еще один, более практичный, подход основан на предположении, что ослабленную иммунную систему можно спровоцировать на развитие иммунного ответа путем воздействия значительно более сильного стимула. В данном обзоре обсуждаются оба эти подхода.
Реципиенты
Поиск людей, которые будут получать специфичную терапию для восстановления иммунной функции, является очень сложной задачей. Основная проблема заключается в необходимости выявления человека, иммунной компетентности которого недостаточно для того, чтобы справиться с новыми и/или распространенными патогенами, но который при этом выглядит здоровым. Некоторые ответственные лица подходили к этому весьма прагматично. Для стороннего наблюдателя принципы, на которых основывается этот выбор, выглядят следующим образом:
– физиологическое старение иммунной системы или ее недостаточность ассоциированы с преклонным возрастом;
– люди считаются старыми, когда их возраст достигает определенного порога, в развитых и развивающихся странах часто принимаемого за 60-65 лет, что соответствует возрасту выхода на пенсию;
– так как люди в возрасте старше 65 лет являются старыми, они по умолчанию имеют ослабленную иммунную систему;
– поэтому любой человек старше 65 лет должен получать вакцины, содержащие адъюванты или повышенное количество антигенов для компенсации угасания иммунной системы.
Проблема такого категоричного подхода заключается в использовании точно определяемого критерия, в данном случае возраста, совместно с уровнем дисфункции иммунной системы, который не только не может быть точно измерен, но и слабо связан с процессом старения. По мнению авторов, в данном случае существует потребность в методах количественной и качественной оценки нарушения функциональности иммунной системы.
Адекватное функционирование иммунной системы
Одна из проблем иммунной системы заключается в том, что ее работу невозможно увидеть и поэтому трудно оценить количественно. Иммунная система обеспечивает защиту от множества потенциальных патогенов, с которыми мы можем сталкиваться ежедневно. Их неспособность вызывать заболевание не распознается и не осознается. В нашем распоряжении нет метода подсчета частоты воздействия патогенных организмов, и мы осознаем роль иммунной системы в нашем выживании только в ее отсутствие или при развитии определенных заболеваний. Конечно, люди с недостаточной активностью иммунной системы демонстрируют повышенную восприимчивость к условно-патогенным организмам, ослабленную реакцию на вакцинацию, а также повышенную вероятность заболеваемости и смертности, ассоциированных с инфекциями. Однако инфекции опасны не только для этих людей: здоровые люди с нормально функционирующей иммунной системой также страдают от вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных заболеваний.
В отличие от таких органов как кожа, отличающихся четкой видимостью возрастных изменений и наличием методов их оценки, не существует ни устройств, ни методов, которые позволили бы оценить общую функциональность иммунной системы человека и скорость ее изменения. Можно выявить людей с неадекватно низкой реакцией на антигены вируса гриппа, что делает их восприимчивыми к соответствующему штамму вируса. Однако это лишь один из небольшого количества вариантов вакцинации, при которых иммунитет обеспечивает заранее известным количеством специфичных антител. Клиницисты, желающие оценить компетентность иммунной системы человека, могут назначить ему анализ крови с подсчетом общего количества клеток, Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций, а также измерением концентрации иммуноглобулинов в сыворотке и наличия специфичных антител. Эти данные формируют общее представление о некоторых элементах иммунной системы, но не предоставляют возможности функциональной оценки способности человека реагировать на конкретного возбудителя, за исключением случаев, когда полученные показатели намного ниже нормальных значений. Поэтому выявление пожилых людей с нормальными параметрами и нарушениями функций иммунной системы может оказаться сложной задачей.
Таким образом, любая попытка восстановления иммунитета у пожилых людей, в первую очередь, требует применения простых методов оценки эффективности процесса. Эти методы должны: (1) быть связаны с оцениваемой функцией, (2) обеспечивать относительное быстрое получение результатов, (3) быть сравнительно неивазивными и (4) реализоваться с помощью простого оборудования.
Факторы, способствующие угасанию функциональности иммунной системы
Изменения жирового состава тканей варьируют от человека к человеку и на протяжении жизни. В целом с возрастом происходит снижение безжировой массы тела с одновременным накоплением жировой ткани в разных локализациях. Это наиболее заметно в первичных лимфоидных органах и тимусе, цвет ткани которых визуально изменяется из-за увеличения количества адипоцитов, ведущего к угасанию основной функции этих органов, заключающейся в продукции лимфоцитов. Аналогичным образом возрастное накопление жировой ткани изменяет цвет костного мозга с красного на желтый, что сопровождается утратой микроокружения, необходимого для формирования В-лимфоцитов. Кроме изменения скорости продукции новых лимфоцитов угасание иммунной системы может быть также связано с долголетием определенных клонов этих клеток. Этот процесс очень сложен, так как продолжительность периода, в течение которого лимфоциты способны на репликацию, ограничена, и чем раньше многие из них достигают своего предела, тем быстрее формируются функциональные провалы в их репертуаре, а также снижается способность к реагированию на определенные воздействия.
Возрастное разрастание жировой ткани также является важным источником воспаления, оказывающего серьезное влияние на системный метаболизм и способствующего развитию опасных для жизни состояний, таких как резистентность тканей к инсулину, сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания. Однако в процессе развития индуцированного диетой ожирения или возрастной тучности иммунокомпетентные клетки инфильтрируют жировую ткань и пролиферируют в ней. Таким образом клетки приобретенного иммунитета, в том числе Т- и В-лимфоциты, вносят значительный вклад в развитие хронического слабо выраженного воспаления. Лимфоциты регулируют привлечение неспецифичных иммунных клеток в жировую ткань, продуцируя при этом широкий спектр провоспалительных цитокинов. Это сдвигает равновесие между полезным и вредным воспалением, что, в свою очередь, способствует возрастному функциональному угасанию иммунной системы и развитию состояний, оказывающих влияние на состояние здоровья и благополучие.
Подходы к восстановлению или стимуляции иммунной функции
В случае пожилых людей мы можем пытаться улучшить их иммунную функцию специфично или неспецифично, а также можем рассмотреть возможность омоложения их иммунной системы посредством обращения вспять угасания их основных лимфоидных органов. Каждый из этих подходов рассмотрен ниже.
Восстановление путем усиленной стимуляции или метаболической манипуляции
Питание
Одним из часто упускаемых из вида факторов является значительное количество энергии, требуемое для запуска иммунной ответа. Наивные Т-лимфоциты, обычно находящиеся в состоянии, близком к состоянию покоя, при встрече с антигеном должны активироваться путем изменения своего метаболизма. После успешной активации происходит усиленное поглощение питательных веществ, повышение активности окислительного фосфорилирования в митохондриях, и метаболизм клетки становится преимущественно гликолитическим. Это предшествует повышению потребности в энергии и предшественников клеточных компонентов, необходимых для пролиферации. Клетки многих пожилых людей не получают достаточного для формирования успешного иммунного ответа количества энергии из-за неадекватного питания или изменения проницаемости кишечника для определенных веществ. Исследования показали, что добавление в рацион питания пожилых людей источников энергии и микроэлементов способствует усилению иммунного ответа на вакцинацию против вируса гриппа и пневмококковой инфекции. Изменения проницаемости кишечника нарушают поступление в организм таких микроэлементов, как цинк, а также витамина D. Однако, несмотря на убедительные научные данные, подтверждающие важности цинка и витамина D для функционирования иммунной системы, исследования с участием пожилых людей не принесли однозначных результатов.
Рапамицин
Обнаруженный в почве острова Пасхи грибок Streptomyces hygroscopicus продуцирует соединение семейства макролидов, получившее название рапамицин, обладающее способностью ингибировать пролиферацию клеток млекопитающих и оказывающее иммуносупрессивное действие. Благодаря этим свойствам оно был одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) как препарат для лечения некоторых типов рака, в том числе рака почки. Обычная доза препарата для онкологических пациентов составляет около 10 мг в день. Последующие эксперименты на мышиных моделях показали, что в более низких дозах рапамицин может улучшать реакцию организма на антигены вируса гриппа, повышая количество специфичных к вирусу антител. Эти результаты подтолкнули специалистов к проведению клинических исследований, участники которых получали плацебо или рапамицин в дозе 0,5 мг ежедневно, либо по 5 мг или 20 мг еженедельно. После 6-недельного курса и 2-недельного перерыва всех участников вакцинировали тривалентной вакциной против гриппа. При этом у участников экспериментальной группы наблюдалось значительное улучшение иммунного ответа по сравнению с участниками группы контроля.
Адъюванты
Одним из подходов к восстановлению эффективного иммунного ответа на содержащийся в вакцине антиген у пожилых людей и обеспечения адекватных уровней защиты является введение в состав вакцины адъюванта. Классические адъюванты на основе солей алюминия недавно начали заменять водно-масляными эмульсиями. Однако применение адъювантов является палкой о двух концах, так как они повышают риск развития как местных, так и системных нежелательных реакций. Механизмы действия адъювантов до конца неясны. Считается, что они могут выступать в роли депо антигена, продлевая его присутствие на периферии организма, или взаимодействовать с распознающими антиген элементами на антигенпрезентирующих клетках, или же стимулировать местную воспалительную реакцию, привлекая большее количество клеток в зону введения. Применение адъювантов также может быть ограничено редко применяемыми вакцинами. Так, например, нецелесообразно ежегодно вакцинировать пожилого человека на протяжении 30 лет (с 65 до 95) содержащей адъювант противогриппозной вакциной. Это может привести к тому, что все специфичные клоны реагирующих клеток быстро исчерпают свой потенциал, что приведет к обратному результату.
Увеличение количества антигена
Было продемонстрировано, что увеличение количества антигена в дозе вакцины также улучшает иммунную реакцию, развивающуюся в пожилом организме, однако эта взаимосвязь не прямо пропорциональна. То есть десятикратное увеличение дозы антигена не усилит соответствующую иммунную реакцию в 10 раз. К вакцинам с повышенным содержанием антигена относятся противогриппозная вакцина с увеличенным в 4 раза по сравнению со стандартной дозировкой количеством антигена (60 мкг вместо 15 мкг гемагглютинина для каждого из трех штаммов гриппа: A/H1N1, A/H3N2 и B) и Zostavax – живая ослабленная вакцина против вируса ветряной оспы, предназначенная исключительно для пожилых людей и содержащая более чем 14 раз увеличенное количество активных вирусных единиц по сравнению со стандартной детской вакциной. Последняя вакцина усиливает устойчивость к вирусу ветряной оспы у пожилых людей и значительно снижает риск развития опоясывающего лишая и постгерпетической невралгии.
Специфичное омоложение
Адоптивный перенос специфичных клонов
Одним из аспектов, часто причисляемых к серьезным проблемам пожилых людей, являются латентные вирусные инфекции. Механизмы подавления этих вирусов работают на протяжении всей жизни, однако по мере старения они ослабевают. Наглядным примером являются носители вируса ветряной оспы (человеческого вируса герпеса 3 типа, или HHV-3), у которых в преклонном возрасте могут развиваться эпизоды опоясывающего лишая и проявляться постгерпетическая невралгия. Механизмы подавления активности цитомегаловируса (CMV или HHV-5) также ослабевают с возрастом, что обуславливает выявление активного вируса в моче. Исследования показали, что адоптивный перенос (введение донорских иммунных клеток, «натасканных» на антиген определенного возбудителя) специфичных к цитомегаловирусу Т-лимфоцитов позволяет купировать активную форму заболевания. Тогда как этот терапевтический подход находится на ранних стадиях клинических исследований и в обозримом будущем не будет предлагаться пожилым людям, более поздние исследования демонстрируют возможность получения вирус-специфичных Т-лимфоцитов из собственных стволовых клеток человека.
Неспецифичное омоложение
Переливание крови
Гетерохронный парабиоз – хирургическое соединение кровотоков двух животных разных возрастов – в прошлом успешно использовалось для выявления факторов, ослабляющих выраженность возрастных изменений сердечно-сосудистой системы и познавательной функции. Эксперименты по модифицированию иммунной системы старшего парабионта с помощью внешнего фактора, поступающего из кровотока молодого парабионта, показали, что тогда как предшественники Т-лимфоцитов обоих парабионтов могут заселять тимус партнера, это не обеспечивает восстановления возрастной атрофии тимуса, свидетельствуя о наличии дефекта в самом тимическом окружении. Это отметает вариант омоложения иммунной системы с помощью содержащегося в крови фактора, однако идея омоложения периферической иммунной системы путем переливания молодой крови имеет долгую историю. В 1920-х годах профессор А.А. Богданов протестировал гипотезу, согласно которой переливание крови молодых людей старым способно омолаживать последних. Он провел эксперимент на себе, перелив себе 11 доз крови, однако 12-я трансфузия привела к его смерти в 1928 году.
Обычно для трансфузии донор сдает 500 мл крови. Этот объем содержит примерно 7,5×108 Т-лимфоцитов. У людей в возрасте 20-30 лет не менее 50% этих клеток будут представлены наивными лимфоцитами и покоящимися клетками памяти. Было бы целесообразно забирать у людей донорский объем крови на регулярной основе, выделять из нее лейкоциты и помещать их на хранение в ампулах в жидкий азот до того как человек достигнет преклонного возраста. Клетки памяти будут иметь репертуар, зависящий от патогенов и антигенов, с которыми человек встречался до забора крови, поэтому их возможность будут несколько ограничены по сравнению с возможностями популяции наивных Т-лимфоцитов. В эту популяцию должны входить недавно вышедшие из тимуса клетки, имеющие широкий репертуар рецепторов. У стареющих людей происходят возрастные изменения в популяциях периферических Т- и В-лимфоцитов, к которым относятся появление пробелов в репертуаре антигеноспецифичных рецепторов, который впоследствии сужается, а также наличие лейкоцитов, исчерпавших возможности к делению или приближающихся в своему пределу. Возвращение собственных лейкоцитов в кровоток на более поздних этапах жизни может помочь в решении этих проблем. Конечно, есть вопросы по поводу количества возвращаемых реципиенту клеток, способности этих клеток к интеграции в общую популяцию, а также наличия рецепторов к специфичным патогенам на поверхности переливаемых лимфоцитов. Предварительные ответы на эти вопросы получены в экспериментах на животных, однако для более полного понимания вопроса необходимо проведение клинических исследований. Несмотря на это, уже появилось несколько компаний, предлагающих услуги по выделению лейкоцитов на ранних этапах жизни и их хранению в жидком азоте для возвращения в кровоток в более преклонном возрасте.
Интерлейкин-7
Интерлейкин-7 (IL-7) – это цитокин, продуцируемый стромальными клетками первичных или вторичных лимфоидных органов. Он связывается с рецептором клеточной поверхности, состоящим из специфичной к нему альфа-цепи (CD127) и неспецифичной гамма-цепи (CD132), также входящей в состав рецепторов к другим цитокинам, в том числе к интерлейкинам 2, 4, 9, 15 и 21. Одновременная экспрессия CD127 и CD132 регистрируется на различных этапах развития Т-клеток, начиная от ранних клеток-предшественников и заканчивая клетками памяти. На ранних внутритимических стадиях развития Т-лимфоцитов взаимодействие между интерлейкином-7 и его рецептором отвечает за выживание клеток. Помимо этого, оно предположительно отвечает за разнообразие Т-клеточных рецепторов и вовлечено в клональную экспансию зрелых тимоцитов до их перехода в пул наивных Т-лимфоцитов. В периферических Т-лимфоцитах взаимодействие интерлейкина-7 и его рецептора ассоциировано преимущественно с поддержанием численности клонов клеток посредством обеспечения выживания клеток и пролиферации как наивных Т-лимфоцитов, так и клеток памяти. Идея о возможности использования интерлейкина-7 в качестве омолаживающего агента берет начало в исследовании Bhatia et al., в рамках которого молодым мышам на протяжении длительного периода времени вводили антитела к этому цитокину. В результате у животных развивалась тяжелая атрофия тимуса и снижение клеточности этого органа, аналогичное наблюдаемому у старых мышей. Терапия интерлейкином-7 позволяла обратить вспять возрастную атрофию тимуса у старых животных, что обеспечивало восстановление функций тимуса и улучшение функций периферических Т-клеток. Однако следует отметить важность концентрации интерлейкина-7 в данной ситуации. Эксперименты на трансгенных мышах, синтезирующих разное количество этого цитокина, показали, что мыши с наиболее высокой его продукцией имели меньше тимоцитов, чем обычные животные группы контроля. При этом у них был нарушен механизм дифференцировки на ранней стадии развития Т-лимфоцитов.
Омоложение иммунной системы у старых макак резус, получивших инъекцию рекомбинантного препарата обезьяньего интерлейкина-7 перед вакцинацией от гриппа, проявилось повышением выхода Т-лимфоцитов из тимуса и более высокими титрами гемагглютининов по сравнению с животных группы контроля, получившими инъекцию физиологического раствора. Первое клиническое исследование терапевтических эффектов интерлейкина-7 проводилось с участием пациентов с метастазирующим раком. Результаты более позднего двойного слепого исследования фазы IIа, проводимого под контролем плацебо с участием пациентов с лимфоцитопеническим метастазирующим раком молочной железы, часть которых перед проведением химиотерапии получила инъекции рекомбинантного интерлейкина-7, продемонстрировали его способность индуцировать значительное повышение количества Т-лимфоцитов. Результаты другого исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, параллельно получавших антивирусную терапию, показали, что повторяющиеся циклы введения рекомбинантного человеческого интерлейкина-7 хорошо переносились пациентами, у большинства из которых регистрировалось стабильное восстановление популяции Т-клеток. На сегодняшний день не было опубликованных данных о терапии здоровых пожилых людей интерлейкином-7.
Хирургическая или химическая кастрация
Ранние работы на грызунах продемонстрировали, что хирургическая кастрация может приводить к восстановлению возрастной атрофии тимуса, однако этот эффект является временным. Было также показано, что химическая кастрация с помощью высвобождающих агонистов лютеинизирующего гормона (luteinizing hormone releasing hormone agonists) эффективно индуцирует восстановление тимуса у старых грызунов и приматов. Эксперименты с участием людей свидетельствуют о том, что это может лечь в основу перспективного подхода к улучшению иммунитета у старых мужчин. Однако ассоциированные с такой терапией побочные эффекты оттолкнут многих от ее выбора.
Фактор роста кератиноцитов
Фактор роста кератиноцитов относится к семейству факторов роста фибробластов, включающему секретируемые белки, передающие сигналы рецепторам тирозинкиназы, и внутриклеточные несигнальные белки, выступающие в роли кофакторов для реагирующих на электрические импульсы кальциевых каналов. Фактор роста кератиноцитов является седьмым членом данного семейства и секретируемой сигнальной молекулой, взаимодействующей со своим рецептором, экспрессируемым на эпителиальных клеток тимуса, и индуцирующей пролиферацию предшественников эпителиальных клеток тимусах и зрелых эпителиальных клеток в культурах фетального тимуса. Результаты ранних экспериментов на мышиной модели указывают на то, что подкожное введение фактора роста кератиноцитов мышам на протяжении трех последовательных дней в дозе 5 мг/кг в день обеспечивает усиленный тимопоэз на протяжении двух месяцев. Более того, такая терапия восстанавливала тимопоэз у старых животных. Эти результаты подтолкнули исследователей к проведению экспериментов на приматах, костный мозг которых после тотального облучения восстанавливали путем введения кроветворных стволовых клеток CD34+. Введение фактора роста кератиноцитов обеспечивало повышение количества наивных Т-лифоцитов в лимфатических узлах по сравнению с животными группы контроля, при этом большее количество клеток идентифицировалось как недавно вышедшие из тимуса. Помимо этого после введения фактора архитектура тимуса у животных сохранялась на протяжении, по крайней мере, 12 месяцев после восстановления костного мозга.
Палифермин – рекомбинантная форма фактора роста кератиноцитов бактериального происхождения, применяемая в терапии пациентов, проходящих химио- или радиотерапию для стимуляции роста клеток слизистой оболочки. Положительные результаты экспериментов на человекообразных обезьянах подтолкнули ученых к проведению исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию. За основу была взята гипотеза, согласно которой низкие уровни CD4+ клеток у этих пациентов обусловлены снижением тимической функции и терапия палифермином должна повысить содержание этих клеток в их крови. Однако рандомизированное двойной слепое клиническое исследование под контролем плацебо не выявило значимых изменений ни в количестве недавно вышедших из тимуса клеток, ни в количестве наивных клеток, ни в размере тимуса. Применяемая в таких исследованиях дозировка варьировала от 20 до 60 мкг/кг массы тела, что значительно меньше дозы 5 мг/кг массы тела, вводимой мышам в исходной модели. Это может послужить объяснением отсутствия изменений количества Т-лимфоцитов в организме человека, тогда как особенности структуры тимуса могут препятствовать увеличению его размеров в течение ограниченного периода проведения эксперимента.
Методы оценки
Для иллюстрации проблем, ассоциированных с оценкой общего состояния иммунитета, можно привести пример с артериальным давлением. Результаты многолетнего сбора и анализа результатов измерения артериального давления позволили врачам определить нормальные диапазоны показателей давления крови для разных возрастов и/или при определенных состояниях. В результаты, на основании оптимального соотношения между риском и пользой, были подобраны различные пороговые показатели для назначения снижающих артериальное давление препаратов относительно здоровым, ослабленным и неизлечимо больным пациентам. К сожалению, на сегодняшний день для иммунной системы подобных схем не существует. Более того, работу с иммунной системой затрудняет ее исключительная сложность. Поэтому разработка универсального метода, который позволил бы различать полноценный, ослабленный и дефицитный статусы иммунной системы для прогнозирования ее индивидуальной мощности и силы реакции на определенный антиген, является весьма сложной задачей.
Использование реакции на вакцинацию в качестве прямого метода измерения
Оценка индивидуальной иммунной реактивности путем конфронтации иммунной системы распространенным или новым вакцинальным антигеном с последующей количественной оценкой качества иммунных функций в целом является весьма привлекательной целью. Например, для пожилых людей характерна смазанная реакция на вакцину против гриппа, поэтому единственным методом определения эффективности омолаживающей/восстанавливающей терапии до сих пор является проведение рандомизированных клинических исследований, сравнивающих группу получающих терапию пожилых людей с пожилыми людьми группы контроля, получающих плацебо, путем оценки разницы в титрах (количестве) антител, ингибирующих гемагглютинацию. Этот подход успешно применялся в клинических исследованиях рапалогов (аналогов рапамицина). Его недостаток заключается в необходимости привлечения большого количества людей в каждую группу для получения статистически значимых результатов.
Лонгитюдные (долгосрочные) исследования, в которых один и тот же человек наблюдается и обследуется до и после терапии, могут выглядеть более привлекательными, однако проблема заключается в том, что если вакцинацию использоваться в качестве системы оценки, ее необходимо проводить как до, так и после терапии. Это может оказаться проблемой, в особенности при повторной вакцинации от гриппа, так как история взаимодействия с разными субтипами вируса оказывает влияние на формирующийся иммунный ответ.
Повторные вакцинации другими вакцинами, такими как пневмококковые полисахаридные вакцины, с тем же успехом не смогут продемонстрировать положительный эффект из-за низкой реактивности, связанной с повторной вакцинацией. Еще одним вариантом является выдача участникам дневников заболеваемости для мониторинга количества инфекций на протяжении исследования, а также их продолжительности. Соблюдение протокола в данном случае является не менее важным фактором, чем правдивость участников. Субъективная оценка, необходимая в ряде случаев, может быть неоптимальной, поэтому многие выбирают более объективный подход и прибегают к непрямым методам оценки.
Непрямые методы оценки
Клиницисты могут иметь доступ к большому набору биологических тестов. К ним относятся: общий анализ крови, подсчет субпопуляций лимфоцитов, определение уровней иммуноглобулинов в крови, а также наличия специфичных антител, однако ни один из них невозможно использовать для достоверной оценки омоложения иммунной системы. Это обусловлено преимущественно тем, что значения этих показателей могут совпадать для иммунокомпетентных людей и людей, иммунная реакция которых ниже адекватной. К подходам определения улучшений в общем состоянии иммунитета относятся: оценка изменений количества недавних тимических эмигрантов, выявление наличия большого количества наивных лимфоцитов или изменений в соотношении субпопуляций клеток, находящихся на разных стадиях дифференцировки, кожные реакции или изменений параметров фенотипа иммунного риска.
Заключение
В корне вопроса о возможности омоложения иммунной системы лежит возможность изменения эффекта. На сегодняшний день мы не располагаем методом изменения общей иммунной мощности организма. Часто в качестве этой меры используется клиническое наблюдение за развивающимися у пациентов инфекциями, в особенности необычными, незатухающими, а также принимающими рецидивирующее течение или прогрессирующими в системные. Такие методы оценки часто субъективны, а объективных лабораторных методов оценки общей иммунной мощности не существует, несмотря на долгую историю методов количественного анализа реакции на антиген путем определения титра антител или оценки индивидуальной Т-клеточной реакции организма на вирусный гликопротеин. Нам известно только то, что уровень реакции ассоциирован с защитой от заболевания для небольшого количества патогенов.
Нормальный диапазон иммунной активности также не определен и до тех пор, пока не существует метода оценки этой активности, мы, во-первых, не располагаем способами определения потребности человека в терапии и, во-вторых, не можем оценить возможный эффект такой омолаживающей терапии. Сложность проблемы усугубилась еще и пониманием того, что удачный иммунный ответ обусловлен не только продукцией достаточного количества специфичных антител и эффекторных Т-клеток. Восприимчивость к заболеваниям также обусловлена количеством барьеров врожденной иммунной системы, таких как целостность кожных покровов, промывающее действие слез, слюны или мочи, функции реснитчатого эпителия и слизистой оболочки, также как реакция нейтрофилов, макрофагов и натуральных киллерных клеток.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
