Лейкоз часто возникает из так называемых лейкемических стволовых клеток, которые располагаются в костном мозге в опухолевой нише – окружении клеток, которые способствуют прогрессированию и устойчивости опухоли. Ученые из Института биохимии Макса Планка в Мартинсриде, Германия, нашли новый способ вытеснить атипичные клетки из их ниш и таким образом сделать их уязвимыми.
Поскольку клетки крови имеют ограниченный срок жизни, теряются во время кровотечения или расходуются во время инфекций, их количество необходимо постоянно пополнять. Это поступление обеспечивается гемопоэтическими стволовыми клетками костного мозга, которые могут развиваться в клетки крови любого типа.
При хроническом миелолейкозе гемопоэтические стволовые клетки подвергаются мутации – рекомбинации хромосом 9 и 22. В результате сливаются блоки генов, которые в норме не контактировали бы друг с другом. Неправильно собранная хромосома называется филадельфийской хромосомой, она содержит руководство по построению онкогена BCR-ABL. Это заставляет лейкемические стволовые клетки делиться за счет здоровых стволовых клеток крови.
Нет киндлина-3 – нет лейкоза
Лейкозная стволовая клетка создает среду, называемую злокачественной нишей, которая обеспечивает ее выживание и размножение. Чтобы оставаться в этой опухолевой нише, лейкемическая стволовая клетка использует трансмембранные рецепторы интегрины, позволяющие прикрепляться к внеклеточным белкам и соседним клеткам. В лейкозных стволовых клетках активности и функции интегринов способствует внутриклеточный белок киндлин.
Изоформа киндлин-3 используется только клетками крови. Если у мышей в лейкемических стволовых клетках нет киндлина-3, у них не развивается лейкоз. Без этого белка и активных интегринов лейкемические стволовые клетки не могут закрепиться в нише и высвобождаются из костного мозга в кровь. Поскольку они также не могут закрепиться в другом месте, они остаются в крови и быстро погибают без поддержки, которую они обычно получают из ниши.
Новое лечение: киндлин-3 и CTLA-4
Когда стало известно, что лейкемические стволовые клетки экспрессируют на своей поверхности белок CTLA-4, который отсутствует в здоровых клетках, исследователи получили возможность отличать лейкемические стволовые клетки крови от здоровых стволовых клеток крови. CTLA-4 ненадолго выходит на поверхность клетки, затем быстро возвращается обратно, а затем снова на клеточную поверхность. Это позволило использовать его в качестве перевозчика для доставки в лейкемические стволовые клетки миРНК, связывающую CTLA-4. Лейкемическая стволовая клетка без киндлина-3 вымывается из костного мозга, лейкоз теряет первое звено в патогенетической цепи и не развивается.
В текущем исследовании новый терапевтический подход был применен для лечения хронического миелоидного лейкоза у мышей. Однако принцип терапии универсален. Ингибирование продукции киндлина-3 и, как следствие, потеря функции интегрина предотвращает рак.
Статья P.W.Krenn et al. Kindlin-3 loss curbs chronic myeloid leukemia in mice by mobilizing leukemic stem cells from protective bone marrow niches опубликована в журнале PNAS.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru по материалам Max Planck Gesellschaft: New therapeutic approach against leukemia.
