Как работают генетические тесты
Достижения современной генетики активно используются в медицине – онкологии, генной терапии, вопросах планирования семьи, лечении наследственных заболеваний и управлении рисками комплексных болезней. Но модные сегодня генетические тесты чаще всего делают, чтобы определить подходящий тип питания, подобрать вид спорта или даже косметику. Врач-генетик Александр Резник рассказал ПостНауке, как развивалась генетика и что на самом деле можно выяснить с помощью генетических тестов.
Как узнали о генах и начали их исследовать?
Кажется, каждый хоть раз слышал об опытах с горохом скромного монаха Грегора Менделя, в ходе которых в середине XIX века он сформулировал три фундаментальных закона, описывающих, как именно определенные признаки – цвет или форма горошин – передаются по наследству. Монах-биолог попытался воспроизвести результаты своих экспериментов на других, более «сложных» видах, в частности пчелах, но не смог. Он решил, что не сделал важных открытий, стал настоятелем Старобренского монастыря и к биологии больше не возвращался.
Три закона Менделя
- Закон единообразия: при скрещивании форм, различающихся по одному признаку (например, пурпурные или белые цветки), у гибридов первого поколения проявляется более сильный (доминантный) признак одного из родителей, который подавляет альтернативный (рецессивный) признак. Например, если один из родителей имеет группу крови А, а другой – В, то в крови их детей присутствуют антигены, характерные для обеих групп крови.
- Закон расщепления: при скрещивании гетерозиготных гибридов первого поколения отношение числа потомков с доминантным признаком к числу особей с рецессивным признаком оказывается близким к 3:1.
- Закон независимого наследования: при скрещивании двух особей, отличающихся друг от друга по двум и более парам альтернативных признаков, эти признаки наследуются независимо друг от друга и комбинируются во всевозможных сочетаниях. В результате среди потомков второго поколения появляются особи с новыми комбинациями признаков.
Труды Грегора Менделя получили признание в начале XX века, когда ученые из Германии, Нидерландов и Австрии Карл Корренс, Хуго Де Фриз и Эрих Чермак-Зейзенегг независимо друг от друга «переоткрыли» выведенные им законы. Достигнутый в ХХ веке прогресс в изучении природы генетической информации можно условно разделить на четыре этапа. На первом этапе ученые открыли клеточную основу наследственности – хромосомы. Нобелевский лауреат 1933 года Томас Морган определил их роль в передаче наследственной информации и вместе со своими учениками обнаружил, что хромосомы состоят из генов, которые всегда расположены в определенной последовательности. При этом гены в одной хромосоме всегда наследуется вместе. Эти закономерности назвали законом сцепленного наследования и хромосомной теорией наследственности.
На втором этапе велись исследования молекулярной основы наследственности – двойной спирали молекулы ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты). Несмотря на то, что открыли ее еще во второй половине XIX века, только в 1940-е годы ученые начали подозревать, что именно она является основной всего живого.
За открытие молекулярной структуры ДНК присудили Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 1962 году: лауреатами стали Джеймс Уотсон, Фрэнсис Крик и Морис Уилкинс. Их коллеге Розалинд Франклин удалось получить рентгеновские снимки ДНК высокой четкости, и именно они позволили сделать выводы о структуре молекулы: она выглядела как двойная спираль. Однако сама исследовательница до вручения премии не дожила.
Уотсон, Крик и Уилкинс установили, что основные элементы молекулы ДНК – нуклеотидные основания (аденин, тимин, гуанин и цитозин) – не только определенным образом соединяются между собой и создают естественный каркас для двойной спирали, но и формируют идеальное средство копирования генетической информации.
О своем открытии Джеймс Уотсон, Фрэнсис Крик и Морис Уилкинс осторожно упоминают в своей статье 1953 года в журнале Nature. Эта фраза считается одним из самых известных преуменьшений в научной литературе: «От нашего внимания не ускользнуло наблюдение о том, что специфическое соединение [нуклеотидов], которое мы постулировали, сразу предполагает возможный механизм копирования генетического материала».
В структуре ДНК нуклеотиды соединяются по принципу комплементарности: молекуле аденина всегда соответствует тимин, а гуанину – цитозин, и по-другому быть не может. Зная последовательность нуклеотидов на одной нити ДНК, можно точно предсказать их последовательность на другой. При делении клеток двойная спираль временно разделяется на две отдельные нити, и специальные белковые машины достраивают нуклеотиды на каждую цепь. В итоге получаются две идентичные копии молекулы ДНК. На принципе комплементарности строится и технология генотипирования, которая лежит в основе популярных сегодня генетических тестов.
Рисунки: Юлия Кузьмина
На третьем этапе генетических исследований XX века ученые сосредоточились на принципах передачи наследственной информации. В 1958 году Фрэнсис Крик сформулировал центральную догму молекулярной биологии, согласно которой генетическая информация передается в клетке от ДНК к РНК, а затем к белку. Это открытие сделало возможными лабораторные эксперименты в области генетики.
Наконец, в последней четверти ХХ века ученые стали стремиться расшифровать, какую информацию несут гены, а затем и целые геномы (поначалу вирусные). Так появилась новая область науки – геномика, раздел молекулярной генетики, посвященный изучению генов и генома живых организмов.
Когда расшифровали геном человека?
Задача получить информацию о всей последовательности нуклеотидов в человеческом геноме впервые была поставлена на научных конференциях 1984–1986 годов в стенах Министерства энергетики США. Эту идею поддержала специально созданная в 1988 году комиссия Национальной академии наук США, и уже в 1990 году был начат проект «Геном человека» (The Human Genome Project, HGP). Часть проекта, которую планировалось выполнять на базе Национальных институтов здоровья, возглавил Джеймс Уотсон. Спустя год его подразделение назвали Национальным центром исследований генома человека (National Human Genome Research Institute, NHGRI). Исследования генома, проводившиеся Министерством энергетики США, по всей видимости, носили закрытый характер.
В проекте «Геном человека» участвовали 20 научных коллективов из США, Великобритании, Японии, Франции, Германии и Китая. Работа над ним продолжалась на протяжении 13 лет и стоила около 2,7 миллиарда долларов. Для сравнения: сегодня для расшифровки человеческого генома потребуется всего несколько месяцев и около 1,5 тысяч долларов.
В 2001 году журнал Nature выпустил статью о первой версии полного генома человека. Ее авторство разделили между собой 2800 ученых. Спустя два года проект «Геном человека» завершился публикацией финальной версии статьи, где исследователи наконец оценили, сколько генов насчитывает человеческий геном. Их оказалось не 50 или 100 тысяч, как некоторые ученые считали ранее. По современным оценкам, в геноме человека 21 306 генов, но исследователи все еще не пришли к единому мнению по этому вопросу. В ходе проекта они также получили информацию о всей нуклеотидной последовательности молекулы ДНК и составили генетическую и физическую карты генома. Завершение проекта «Геном человека» ознаменовало наступление так называемой постгеномной эры генетики, которая продолжается по сей день.
Существует ли «ген счастья»?
Важным следствием проекта «Геном человека» оказалась очевидная несостоятельность концепции «один ген – один признак». Весь XX век было модным исследовать так называемые гены войны, счастья, депрессии, склонности к обучению, совершению преступлений и так далее. Однако после расшифровки генома человека стало понятно, что большинство наших признаков имеют полигенную природу. Например, за рост человека отвечают сразу несколько генов.
Любой параметр нашего организма на языке генетики называется признаком. Рост, особенности восприятия запахов, будет человек правшой или левшой, какое у него будет строение радужной оболочки глаза и так далее – все это признаки. Совокупность полигенных признаков принято называть фенотипом, то есть набором наблюдаемых черт (цвет глаз или волос, группа крови, наличие или отсутствие проявлений какой-либо болезни). Генетическая основа фенотипа называется генотипом.
Что такое ген? Термин «генетика» ввел в обиход в 1907 году английский биолог Уильям Бэтсон, а понятия «ген», «фенотип» и «генотип» спустя два года предложил датский биолог Вильгельм Иогансен. Он так сформулировал понятие гена: ген – дискретная единица наследственности. По мере накопления знаний это определение менялось, и сейчас под геном понимается структурная и функциональная единица наследственности, которая содержит инструкции по сборке белка. Так как все, что происходит в нашем организме, – результат взаимодействия белковых молекул, то от изменений в молекуле ДНК будут зависеть индивидуальные особенности организма и предрасположенность к болезням.
В постгеномную эру вклад генетики в наш фенотип изучают в рамках крупномасштабных генетических исследований – полногеномного поиска ассоциаций (Genome-Wide Association Studies, GWAS). Медицинское сообщество уже давно предполагало, что у большинства многофакторных или комплексных болезней, которые развиваются в течение жизни под воздействием факторов внешней среды и вследствие неправильного образа жизни, есть генетическая основа. Но только в начале ХХI века технологический прогресс позволил проверить эти догадки на больших группах людей – например, в 2018 году в GWAS приняли участие более миллиона человек.
Первое такое исследование провели в 2005 году. В нем изучали генетическую предрасположенность к развитию возрастной макулярной дегенерации (ВМД) – хронического прогрессирующего заболевания, основной причины плохого зрения и слепоты у людей старше 50 лет в развитых странах. К 2010 году определили генетическую основу для 250 многофакторных заболеваний. В 2020 году провели уже 4500 исследований и поняли генетическую природу 5000 различных заболеваний и признаков.
Все исследования по полногеномному поиску ассоциаций имеют схожий дизайн. Формируется группа контроля, состоящая из здоровых людей, и группа исследования – из участников с установленным диагнозом. Сначала изучают изменения в молекулах ДНК двух групп с использованием технологии генотипирования. А затем делают вывод о том, какие изменения связаны с заболеванием, а какие соответствуют состоянию практически полного здоровья. Если у здорового в данный момент человека есть генетические варианты, связанные с болезнью, то он попадает в группу риска и должен тщательно следить за своим здоровьем.
Генотипирование проводится на ДНК-микрочипах – сложных устройствах размером с предметное стекло для микроскопа, на которые в определенном порядке наносят фрагменты одноцепочечной молекулы ДНК с заранее известной последовательностью. Эти фрагменты выступают в качестве зондов, с которыми по принципу комплементарности связываются фрагменты ДНК из исследуемого образца, обычно помеченные специальным флуоресцентным красителем. При взаимодействии исследуемой ДНК с микрочипом возникает оптический сигнал, который считывается сканером и интерпретируется программой, оператором и врачом-генетиком. За одно исследование получают данные более чем о полумиллионе точек в образце молекулы ДНК, которые имеют доказанную связь с изучаемым признаком, будь то болезнь или особенность организма – например, восприятием аромата цветов или склонностью к развитию бессонницы.
Информация о том, что развитие болезни зависит от набора изменений в различных участках молекулы ДНК, позволяет по-новому оценить риски развития комплексных заболеваний. В рамках концепции полигенного расчета рисков они вычисляются на основе совокупного эффекта множества генетических вариантов.
Когда началась эпоха «потребительской генетики»?
Раз риск можно оценить, значит, им можно и управлять. Этим простым тезисом руководствовались основатели компаний, занимающихся так называемым потребительским генетическим тестированием (из-за негативных коннотаций слова «потребительский» в русском языке их можно назвать генетическими «тестами для здоровых людей»). Впервые такие тесты стали доступны в 1996 году. С их помощью можно было оценить риск возникновения наследственных форм рака молочной железы и яичников. Еще одним пионером в области генетического тестирования считается созданная американской предпринимательницей Энн Воджицки компания 23andMe. В 2006 году она начала продавать через интернет свои первые генетические тесты, с помощью которых можно было узнать о носительстве наследственных болезней, определить риски развития ряда заболеваний и признаки, напрямую не связанные со здоровьем.
Началась «эпоха потребительской генетики 1.0». Игроки на рынке тестов для здоровых людей стремились дать клиентам всю полноту генетической информации. Из-за этого возник ряд вопросов, в том числе этического характера. Например, данные, которые получали компании при исследовании образцов, изначально не проходили надлежащий контроль качества, а врачи не принимали участия в интерпретации результатов и не обсуждали их с клиентами. Кроме того, не было ограничений по наполнению генетических тестов, в них нередко приводились не подтвержденные наукой результаты, а Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) изначально не контролировало работу таких «генетических» компаний.
Но их деятельность все-таки довольно скоро привлекла внимание FDA. Управление провело расследование: генетические тесты приобретали через подставных лиц, а затем направляли запросы с просьбой объяснить результаты и раскрыть основы политики компаний. Запросы не были удовлетворены, поэтому в 2013 году продажу генетических тестов для здоровых людей в США запретили. В итоге 23andMe была вынуждена провести ряд доказательных исследований. Через два года компания получила одобрение FDA на продажу тестов, направленных на оценку риска наследственных болезней, а еще через два года, в 2017-м, – многофакторных.
Так наступила «эпоха потребительской генетики 2.0». Ее отличительные черты – регулирование деятельности компаний, предоставляющих тесты, многоступенчатая аналитическая проверка полученных данных (программистами, лаборантами и врачами-генетиками), четкое разделение на важные сведения о здоровье и познавательно-развлекательную генетику, а также ограничения по наполнению генетических тестов. Так, в них нельзя включать неоднозначную информацию, не проверенную в ходе полногеномных (GWAS) исследований высокого качества, – например, с помощью генетических тестов запрещено определять психиатрические заболевания и различные склонности, в том числе к развитию зависимостей. Но главная особенность нового положения дел в «потребительской» генетике – врачи должны интерпретировать результаты, а представители компании – убедиться в том, что их клиенты правильно поняли рекомендации.
Благосклонность FDA стала одной из причин настоящего бума генетических тестов. Они и до этого неуклонно набирали популярность, поскольку предлагали всем желающим узнать о своем происхождении. По данным аналитического отчета MIT, к началу 2019 года только в США продали более 26 миллионов генетических тестов – больше, чем за все предыдущие годы существования генетических тестов, вместе взятые. Различные варианты тестов на рынке предлагали более 250 компаний. В начале 2020 года некоторые эксперты отметили снижение интереса покупателей. Но, возможно, это лишь временное явление, поскольку по мере дальнейшего развития медицинской геномики актуальность таких тестов будет только возрастать. Ведь мы живем во время, когда реализуется концепция персонализированной медицины – а в ее центре находится генетика.
Что можно узнать, пройдя генетическое тестирование?
Авторитетные организации вроде Американского колледжа медицинской генетики и геномики постоянно следят за тем, что происходит в современной генетике, и озвучивают свою позицию в отношении новых или неоднозначных практик. Так, сегодня большим спросом пользуются генетические тесты для подбора диет, составления программ тренировок, выбора конкретных видов спорта и косметики. Ассоциация молекулярной патологии выступает против таких тестов. А консенсус врачей-генетиков и спортивных врачей, опубликованный в Британском журнале спортивной медицины, запрещает проводить генетические тесты детям для подбора подходящего вида спорта (с пометкой о том, что взрослые люди могут тратить свои деньги так, как им хочется). К сожалению, научное сообщество сегодня не располагает результатами качественных, то есть крупномасштабных, генетических исследований по указанным направлениям.
Современные генетические тесты позволяют уточнить риски развития нескольких десятков многофакторных болезней (повышенное артериальное давление, ишемическая болезнь сердца, ожирение, сахарный диабет II типа и др.). Также с помощью таких тестов можно получить важную информацию для планирования беременности: провериться на наследственные заболевания, о которых следует знать до зачатия. Генетический тест не исключает того, что в будущем потребуется пройти дополнительные консультации и обследования, но позволяет вовремя узнать о проблеме и предпринять активные действия – записаться на прием к врачу-генетику. Специальные тесты позволяют объективно оценить наследственные риски онкологических заболеваний, но это в первую очередь сервис для людей, у которых болели или болеют раком родственники. Общедоступные генетические тесты, как правило, содержат информацию лишь о самых частых мутациях, связанных с наследственной формой рака молочной железы и яичников.
Исходя из результатов генетического теста, все-таки нельзя подобрать оптимальную диету: увы, проверенных научных данных на эту тему нет. Но можно оценить предрасположенность к пищевым непереносимостям (не аллергиям – их генетическая основа еще слабо исследована), выявить особенности метаболизма нутриентов и восприятия вкусов. Отдельный интерес традиционно вызывает познавательно-развлекательная генетика происхождения. Некоторые компании, например ancestry.com и 23andMe, даже предлагают сервисы по поиску ныне живущих генетических родственников. Наконец, существуют генетические тесты, которые напрямую со здоровьем не связаны. С их помощью можно узнать, например, тип ушной серы, выраженность запаха пота, восприятие аромата цветов, строение радужной оболочки глаза и так далее.
Обусловлено ли наше поведение генами? И да, и нет. То, что формирует личность человека, – его привычки, склонности, характер, внешние черты, особенности психики (альтруизм, эмпатия, склонность к рискованному поведению или зависимостям), способность к обучению, – безусловно, зависит от генетики. Однако ее вклад в нас все же меньше, чем влияние окружающей среды и общества, воспитания и важных событий, происходящих в нашей жизни. Мы все еще не располагаем качественной научной информацией, которая бы позволила полноценно трактовать результаты тестов и подбирать на их основе лечение или изменять тактику профилактики. Однако ученые постоянно проводят крупномасштабные генетические исследования, и за ними будущее медицины.
Александр Резник, ПостНаука
Портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru
