Известно, что ДНК хранит информацию не только в последовательности нуклеотидов, но и в своей форме. Группа исследователей из Калифорнийского университета в Сан-Диего, Института исследования рака им. Людвига, Стэнфордского университета и Медицинского института Говарда Хьюза показала, что в раковых клетках кольцевые внехромосомные ДНК присутствуют в большом количестве, могут менять экспрессию онкогенов и способствовать агрессивному злокачественному поведению опухоли. Они играют ключевую роль в возможности опухолей быстро расти и противостоять химиотерапии, лучевой терапии и другим видам лечения.
Ядро раковой клетки: хромосомы обозначены синими стрелками, кольцевые внехромосомные ДНК – оранжевыми. Сканирующая электронная микроскопия. Источник: Калифорнийский университет в Сан-Диего.
Обычно человеческая ДНК представляет собой длинную, скрученную двойную спираль с генетическим материалом. У людей и других эукариотов спираль ДНК хранится в ядре клеток, плотно оплетая кластеры белковых комплексов – гистоновые октамеры. Чтобы получить доступ к генетической информации ДНК и считать ее, клетки используют ферменты и сложные механизмы для разрезания и перемещения отрезков, делая за один раз доступными только отдельные части цепи.
Но раковые клетки имеют некоторые общие черты с бактериями и содержат в ядрах кольцевую ДНК, которая обычно более доступна. Чтобы исследовать роль формы кольца и механизмы ее влияния, исследовательская группа создала топографические карты онкогенной кольцевой внехромосомной ДНК. Они обнаружили, что внехромосомные кольца ДНК в раковых клетках, хоть и закручены вокруг белков, являются гораздо более доступными, предоставляя достаточно участков для быстрой транскрипции и экспрессии генетической информации. Эта особенность позволяет опухолевым клеткам генерировать огромное количество стимулирующих рост онкогенов, быстрее развиваться и более активно реагировать на изменения окружающей среды и потенциальные угрозы.
Данные выводы основаны на результатах исследований, опубликованных в 2017 году, в которых сообщалось, что короткие фрагменты кольцевой ДНК встречаются в раковых клетках гораздо чаще, чем предполагалось ранее – почти в половине случаев опухолей человека, и реже в нормальных клетках.
В статье 2014 года группа описала большое значение внехромосомной ДНК в приобретении лекарственной устойчивости некоторых опухолей головного мозга за счет быстрого изменения количества содержащихся в раковых клетках онкогенов, а также в превращении здоровой клетки в опухолевую. Это открытие удивило ученых-биологов, ведь они долгое время изучали гены, способствующие развитию рака, а не их расположение.
Результаты текущего исследования доказывают, что раковые клетки существуют далеко не по тем биологическим правилам, что эукариотические клетки. Вместо того, чтобы передавать ДНК последующим поколениям путем митоза – деления на генетически идентичные клетки, бактерии и раковые клетки при делении, кроме хромосом, передают дочерним клеткам и внехромосомную ДНК, по-видимому, случайным образом. Это обусловливает возможность определенных дочерних клеток получать несколько копий онкогенов в процессе одного клеточного деления. Такое наследование ускоряет эволюцию и дает генетическую гибкость.
Авторы называют свое открытие сменой парадигмы, ведь они доказывают, что форма ДНК имеет очень важное значение для понимания биологии рака, и в перспективе эти знания будут применены в клинической практике.
Исследовательская группа использовала ряд передовых технологий: ультраструктурную электронную микроскопию, оптическое картирование дальнего диапазона и вычислительный анализ последовательности всего генома.
Статья S.Wu et al. Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression опубликована в журнале Nature.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам UC San Diego: Vicious Circles: Ring-shaped DNA Provides Cancer Cells with a Malignant Twist.
