С чего начинается старение
Нам точно известно, что старение кончается, когда организм умирает, но вопрос о начале старения выглядит сложнее. Когда я спрашиваю аудиторию на конференциях о начале старения, то вне зависимости от того, эксперты это в области старения или обычные люди, все ответы делятся на шесть разных категорий. Кто-то говорит, что старение начинается в период оплодотворения – минус 0,75 года. Другие говорят, что в момент рождения – 0 лет. Третьи говорят, что в период самой низкой смертности у человека – это возраст порядка девяти лет. Кто-то говорит, что старение начинается со времени пубертата – 12–13 лет. Еще одна группа людей говорит, что старение начинается, когда кончается развитие – приблизительно в 20 лет. И оставшаяся группа считает, что старение начинается, когда становятся заметны визуальные черты, связанные со старостью: морщины, алопеция («лысость») и другие. Но на самом деле даже внутри научного сообщества нет одной доминантной идеи.
Минимальная вероятность умереть
Мы попытались экспериментально проверить, когда же начинается старение. Для начала нужно рассмотреть смертность.
Часто говорят, что стареет то, вероятность смерти чего завтра выше, чем сегодня. В таком случае понятно, что в старости организм умирает с большой вероятностью. Если смотреть на эту зависимость в более раннем возрасте, вероятность будет меньше. Точку минимальной вероятности можно назвать началом старения.
Если рассматривать всю кривую на весь возраст, то она имеет U-образную форму. Вероятность смерти очень высокая в начале жизни, а потом она постепенно падает и достигает минимума в девять лет, но затем снова начинает расти. Девять лет – это очень загадочная цифра, потому что она не связана ни с каким биологическим процессом, поэтому многие ученые в замешательстве от того, что именно эта цифра является неким переломным этапом. Другой момент, который смущает ученых: если старение связано с увеличенной вероятностью смертности и эта вероятность падает в начале жизни, значит, человек становится более молодым после рождения и вплоть до девяти лет.
Пару лет назад я проводил теоретическую лекцию на факультете системной биологии Гарварда. Сидящий в первом ряду профессор, сказал: «Конечно, раз вероятность смерти уменьшается в начале жизни, то, конечно, организм более молодой». Тогда я его спросил: «Давайте мы возьмем ребенка, которому один год, и ребенка, которому пять лет. Кто из них моложе?» Профессор ответил: «Вероятность смерти у пятилетнего меньше, значит, он более молодой». Но это же не имеет смысла: пятилетний должен быть старше однолетнего. В итоге если рассматривать начало старения по вероятности смертности, то получается бессмыслица.
Для второго подхода мы решили смотреть не на общую смертность, а только на смертность от возрастзависимых заболеваний: болезней сердца, рака, сепсиса и других. Когда мы изучили эту зависимость, то у нас тоже получилась U-образная кривая. Вероятность таких заболеваний была в начале жизни, после рождения она падает, а затем после девяти лет снова начинает расти. Оказалось, что не только рак и болезни сердца, но и обычные визиты к врачу, не связанные с профилактикой, тоже имеют U-образную кривую.
Что такое старение
Для следующего исследования мы решили изучить суть старения. Для начала посмотрели на возрастную динамику процессов, которые являются самыми важными. Самый важный процесс – накопление повреждений. Рост количества повреждений происходит как следствие жизни. Активный метаболизм производит повреждения, и они накапливаются. Мы стали изучать повреждения двух типов.
Первые повреждения – мутации. Когда мы посмотрели на мутации, то никакой U-образной зависимости не обнаружилось. Мутаций мало в начале жизни, и со временем они постепенно растут. Второй момент – эпигенетические изменения, которые связаны с метилированием цитозина. Повреждения на этих цитозинах тоже не имеют U-образной кривой, они также постепенно накапливаются с возрастом.
Если смотреть на сами повреждения, суть старения, то получится, что старение начинается в начале жизни. На основе этого исследования точный возраст назвать нельзя, это точно до рождения. А провал в смертности на девятом году жизни возникает как пересечение двух кривых. Одна кривая – смертность из-за старения, которая очень маленькая и постепенно растет с возрастом. Вторая – ранняя смертность, которая не связана со старением. У ранней смертности есть несколько компонентов. Например, анеуплоидия – ошибки развития. Другой важный компонент – мутации в организмах. Не соматические мутации, которые накапливаются с возрастом, а исходные, наследственные мутации.
Ранняя смертность
Для изучения ранней смертности мы взяли материнский и отцовский геном. Мы нашли, что в среднем у человека есть семь очень вредных мутаций, которые разрушают гены. И у ребенка может оказаться в среднем семь мутаций, потому что приобретает половину от каждого родителя. Но в ситуации, если ребенок унаследовал двенадцать мутаций, они приведут к вредным последствиям, и ребенок может умереть в начале жизни. Это для всех ужасное событие, но с научной точки зрения этот процесс позволяет удалять вредные мутации из популяции.
Процесс удаления вредных мутаций важен для популяции человека. Рассмотрим ситуацию, когда ребенок унаследует мутации от обоих родителей, но еще в его организм попадают de novo мутации. Это могут быть мутации из сперматозоидов или яйцеклеток, которые живут в организме и накапливают мутации во время жизни. В среднем в каждом поколении добавляется от 50 до 100 новых мутаций. На самом деле большая часть генома не так важна, но около 10% генома – это функционально важные участки, куда также попадают мутации. Тогда с каждым поколением наш генофонд должен быть хуже и хуже, но этого не происходит, потому что есть отбор. Естественный отбор позволяет удалять мутации из популяции, хотя с каждым годом отбор слабее, потому что медицина помогает слабым и больным. В любом случае остается отбор, связанный с концом репродуктивного периода, потому что детей заводят порядка 80% людей. Но этот отбор не такой сильный, поэтому ему помогает отбор в начале жизни – ранняя смертность, которая позволяет удалять вредные мутации из популяции. Два этих вида отбора позволяют существовать человечеству.
Почему все не умирают от повреждений?
Важно понимать, что старение идет параллельно с процессом развития, но оно не является продолжением развития, это совершенно другой процесс. Старение – последствие развития. Организм развивается, и из-за того, что он живет, он начинает стареть. С одной стороны, это плохо, но, с другой стороны, хорошо. Если это два разных процесса, то можно пытаться воздействовать на один, не затрагивая другой. Это дает нам новые возможности для борьбы со старением.
Если старение связано с накоплением повреждений, то как вообще существует жизнь на Земле? Повреждения накапливаются как последствие жизни не только в организмах, которые стареют, но и в организмах, которые не стареют. Например, у гидр вероятность смертности не увеличивается с возрастом, других признаков старения тоже нет. Значит, они не стареют. На самом деле это связано с тем, что повреждения нельзя удалить, поскольку их слишком много относительно других биологических процессов, но их можно разбавить. Организмы использовали этот важный процесс, когда жизнь только возникла на Земле. Первые протоклетки уже думали о том, как им разбавить повреждения.
Представим, у организма есть какая-то функция, за время существования поколения возникли две молекулы повреждений из-за использования этой функции. Потом клетка разделилась, и теперь у двух новых клеток по одному повреждению. Клетка продолжает жить, в каждой снова накапливается две молекулы, и затем она опять разделяется. Если скорость накопления повреждений не выше, чем скорость их разбавления, то клетка даже не будет знать про эти повреждения. Этот процесс деления объясняет, почему жизнь вообще существует на Земле.
Вадим Гладышев, ПостНаука
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
