Откуда берутся и чем нам угрожают побочные эффекты лекарств
«Погуглила, ****** [удивилась] и не стала его принимать» — так пользовательница русскоязычного твиттера описывает свою историю знакомства с инструкцией к фавипиравиру, который врачи назначают людям с положительным тестом на коронавирус. Другие называют его «лекарством, которое убивает плод у беременных» и предлагают вызывать полицию на дом вместе с врачами. Мы не будем подробно рассказывать про сам фавипиравир — о нем мы уже писали. Мы поговорим о побочных эффектах этого и других лекарств. Почему их прописывают людям, если это опасно? А если они на самом деле безопасны, откуда берутся длинные списки побочных эффектов в инструкции?
Что такое побочный эффект?
То, что мы привыкли называть «побочным эффектом», проходит долгий путь, чтобы получить такой статус. В начале клинического исследования существуют лишь «нежелательные явления». Так называют любые неблагоприятные с медицинской точки зрения события, которые организаторы испытаний замечают у пациента после применения препарата.
Но нежелательное явление может возникнуть и само по себе, вне связи с приемом лекарства. Эту связь еще предстоит найти. И только если врачи доказали, что она существует, нежелательное явление переименовывают в «нежелательную реакцию».
Врачи делят эти реакции на две группы по степени влияния на здоровье: нежелательные и серьезные нежелательные. Чтобы реакцию записали в «серьезные», нужно чтобы она, вне зависимости от дозы лекарства:
- привела к смерти,
- создала угрозу для жизни,
- отправила пациента в больницу,
- привела к стойкой или значительной нетрудоспособности или инвалидности,
- представляла собой врожденную аномалию или порок развития.
Если что-то из этого списка случилось в первых трех фазах испытания, и врачи убедились в том, что этот эффект точно вызван лекарством, то такой препарат точно не получит зеленый свет на дальнейшие исследования и тем более на использование.
Так, например, в 2016 году во Франции испытывали болеутоляющее средство на основе конопли. У пятерых участников возникли серьезные неврологические нарушения, которые потребовали госпитализации, а еще один участник умер. Министерство здравоохранения Франции начало расследование инцидента. Выяснилось, что проводившая испытания лаборатория не нарушала никаких правил — однако испытание прервали, и до прилавков это лекарство так и не дошло.
Если применять лекарства неправильно — например, взять слишком большую дозу (сколько нужно на самом деле, выясняют как раз в ходе II фазы испытаний) — то даже самые безобидные из них могут привести к смерти. Это хорошо известно для препаратов, влияющих на центральную нервную систему. Так, среди нежелательных реакций на диазепам числятся казалось бы несерьезные «вялость, сонливость, повышенная утомляемость». Но при передозировке они превращаются в угнетение центральной нервной системы вплоть до комы.
Поэтому при возникновении серьезной нежелательной реакции врачи обращают внимание на дозу, при которой она возникла. Если даже очень маленькая доза вызывает серьезные нежелательные реакции — такой препарат точно не пропустят в следующие фазы исследования. Если серьезные нежелательные реакции возникают только при высокой дозе препарата — их внесут в инструкцию в раздел «Передозировка», а ответственность за них будет нести уже сам пациент и его врач (если назначит больше, чем положено).
А все остальные, «обычные» нежелательные реакции записывают в инструкцию как «побочное действие» препарата, а в быту их часто называют «побочными эффектами» или просто «побочками».
Врач прописал лекарство с кучей побочных эффектов. Мне будет плохо?
Вероятнее всего, нет.
Точно предсказать, какое именно действие, помимо целевого, окажет препарат на человека, довольно сложно. Но можно, глядя в инструкцию, сделать приблизительный прогноз.
ВОЗ выделяет пять групп побочных эффектов в зависимости от частоты их возникновения:
- очень частые (один раз на 10 приемов этого лекарства),
- частые (один раз на 100),
- нечастые (один раз на 1000),
- редкие (один раз на 10 000),
- очень редкие (реже, чем один раз на 10 000).
В инструкции к некоторым препаратам обозначена частота для каждого побочного эффекта, но, как правило, они просто перечислены списком и разделены только по системам организма. Тем не менее, по правилам Таможенного союза нежелательные реакции необходимо перечислять в определенном порядке: сначала частые, потом более редкие. Поэтому, глядя на любой список «побочек», можно примерно представить себе, что ожидать в первую очередь, а что — в крайних случаях.
А может случиться все и сразу?
Это почти невозможно.
Любая нежелательная реакция может наступить с определенной вероятностью (которая указана в инструкции). Чтобы подсчитать, могут ли несколько реакций возникнуть одновременно, нужно эти отдельные вероятности перемножить. Вот что получится, если мы возьмем, например, обычный раствор парацетамола для внутривенного введения.
В инструкции значатся десять побочных эффектов: повышение активности печеночных ферментов, снижение артериального давления, тахикардия, снижение числа тромбоцитов, лейкоцитов и нейтрофилов, покраснение кожи, зуд, сыпь и общее недомогание. Три из них имеют частоту 0,0001, а семь — менее 0,0001 (также в инструкции есть 16 побочных реакций с неустановленной частотой, их мы в расчет брать не будем). Для простоты примем, что каждый из эффектов может наступить с вероятностью 0,0001. Перемножим эти вероятности:
(10–4)10 = 10–40.
Таким образом, вероятность того, что у человека, которому вводят парацетамол, одновременно возникнет десять нежелательных реакций, равна почти одному случаю из тредециллиона.
Правда, здесь есть одна тонкость. Чтобы получить это число, мы предположили, что все десять побочных эффектов парацетамола не зависят друг от друга. Но не со всеми эффектами и не для всех лекарств это так. Например, в инструкции к нитроглицерину встречаются падение артериального давления и головокружение — это почти наверняка связанные события. А у некоторых препаратов есть нежелательные реакции, которые даже исключают друг друга: у анксиолитика диазепама в инструкции указаны «сухость во рту или гиперсаливация (избыток слюны)». В таких случаях рассчитывать вероятность наступления всех побочных действий нужно по более сложным формулам. Если эффекты взаимосвязаны, она будет выше, если взаимоисключающие — ниже. Но со временем итог этих подсчетов будет меняться — по мере того, как врачи будут лучше узнавать человеческую физиологию и находить неочевидные связи между отдельными симптомами.
В случае с парацетамолом действительно независимых друг от друга побочных действий всего четыре — это повышение активности печеночных ферментов, снижение артериального давления (тахикардию и общее недомогание будем считать его следствием), снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов (а число лейкоцитов, по-видимому, снижается из-за числа нейтрофилов) и сыпь (куда можно включить покраснение и зуд). Но даже эти четыре реакции могут возникнуть одновременно с вероятностью (10–4)4 = 10–16, или один раз на десять квадриллионов введений. Столько человек еще не родилось на Земле за все время ее существования (и уж точно не принимало парацетамол).
Что если у меня возник побочный эффект, которого нет в инструкции?
Как можно скорее к лечащему врачу.
В 1988 году немецкие ученые описали случай тяжелой печеночной недостаточности у мужчины пятидесяти лет, который за пять часов до того выпил обезболивающее метамизол (мы его знаем как «Анальгин»). Раньше подобных эффектов метамизол ни у кого не вызывал. Врачи выяснили, что причиной проблем с печенью стала аллергическая реакция на лекарство. После этого ее внесли в инструкцию — даже несмотря на то, что с тех пор такую же тяжелую аллергию после приема метамизола описали всего два раза.
Для того, чтобы отслеживать подобные случаи, в каждой стране существует система фармаконадзора. В России таким мониторингом занимается Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). Если врач посчитает, что жалобы и симптомы у пациента связаны именно с приемом лекарства (даже если их нет в инструкции), он обязан отправить в Росздравнадзор сообщение с описанием возникшей реакции. Каждый такой случай расследует специальная комиссия: она изучает состояние здоровья человека и обсуждает, связаны ли его симптомы с лечением. Дальше Росздравнадзор может внести изменения в инструкцию, приостановить использование препарата или вовсе изъять его из обращения.
Кроме того, эту информацию передадут в следующую инстанцию — службу фармаконадзора ВОЗ, которая проведет уже свое расследование. Если и там специалисты убедятся, что между побочным эффектом и приемом лекарства есть связь, то изменения появятся в инструкциях для всех стран.
Почему нельзя учесть все побочные эффекты с самого начала?
Для этого понадобится слишком много испытуемых.
Чтобы выяснить, как лекарство действует на здоровье, недостаточно просто дать таблетку нескольким людям и следить за их состоянием. Поскольку на состояние человека влияет не только препарат, но и множество внешних и внутренних событий, врачам нужно разбираться, откуда взялся каждый конкретный симптом.
Поэтому в испытаниях всегда нужна контрольная группа. Ее участникам могут давать классическую терапию (другое лекарство, про которое уже точно известно, что оно работает) или плацебо, а иногда и вовсе не назначить никаких препаратов. Золотым стандартом в таких исследованиях считается двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, когда ни пациенты, ни сам исследователь не знают, кто в какой группе оказался, а информация об этом есть лишь у внешнего координатора исследования.
Дальше исследователи сравнивают, какие нарушения здоровья возникли в разных группах. Если у участников экспериментальной группы появились схожие симптомы, а в группе плацебо их не появилось, то их вполне могут принять за нежелательные реакции препарата. Например, в испытаниях коронавирусной вакцины от Pfizer боль в месте инъекции спустя неделю после укола наблюдалась у 83,7 процента участников экспериментальной группы, и только у 14,2 процента участников — в контрольной. Поэтому ее сочли нежелательной реакцией на вакцину и вписали в инструкцию.
Бывает и так, что нежелательная реакция возникает буквально у одного-двух участников из всей группы. Например, в ходе испытаний вакцины «Спутник V» врачи зафиксировали самые разные нарушения здоровья в экспериментальной группе, включая абсцесс челюсти и простатит. В этих случаях они решили, что проблемы появились независимо от прививки.
Но иногда очень редкая нежелательная реакция бывает действительно связана с лечением. Например, если человек является носителем редкого варианта гена, который отвечает за один из белков биотрансформации — как правило, из группы цитохрома Р450. Метаболизм лекарств будет напрямую зависеть от индивидуальной активности этих белков.
Например, в 2007 году американские психиатры наблюдали за женщиной с биполярным расстройством, у которой при стандартных дозах нормотимиков и нейролептиков интенсивность нежелательных реакций была такой же, какую обычно наблюдают при передозировках этих препаратов. Снижение дозы не помогало. Генетики обнаружили у пациентки вариант CYP2D6 *3/*5, который проявляется в виде медленно работающего фермента CYP2D6. А он как раз отвечает за метаболизм тех препаратов, которые принимала пациентка. Печень не расщепляла лекарства так быстро, как рассчитывали врачи, из-за чего их концентрация в крови всегда была выше необходимой.
Подобные эффекты тоже попадают в инструкцию: либо как очень редкие побочные действия, либо с прямым указанием на связь с неработающим ферментом (в инструкции к арипипразолу есть отдельный пункт про то, как его назначать людям с низкой активностью фермента CYP2D6). Можно, конечно, перестраховаться и попробовать все их проверить заранее, прежде чем выпускать препарат на прилавки. Но для этого нужно либо набрать очень большую экспериментальную группу, в которой найдутся носители разных генных вариантов, либо очень хорошо представлять себе, какие варианты и как могут влиять на обмен веществ человека. Это изучает специальный раздел фармакологии — фармакогенетика, но в ней еще много неисследованных областей.
Может ли побочный эффект проявиться в следующем поколении?
Это проверяют на животных еще до начала клинических испытаний с людьми.
Клиническое исследование препарата — удовольствие не из дешевых, и фармкомпании не проводят специальные многолетние исследования для поиска отсроченных нежелательных реакций. Их выявляют обычно в ходе пострегистрационных исследований. То есть врачи уже вовсю пользуются новым препаратом, но при этом отмечают и исследуют все случаи новых побочных эффектов, сообщая о них в фармаконадзор. Например, синтезированный в 1962 году ибупрофен испытывают до сих пор: сейчас уже в контексте применения при ковиде.
Но не со всеми побочными эффектами можно так поступить. В некоторых случаях врачи не могут себе позволить зафиксировать их постфактум — потому что вред, нанесенный человеку, будет уже непоправим. Это в первую очередь касается влияния лекарств на фертильность и здоровье потомства. Заметить это в рамках клинических испытаний очень сложно. В испытаниях печально известного лекарства талидомида врачи ничего подозрительного не заметили, а о том, что он вызывает аномалии развития у плода, узнали уже сильно позже, когда в Европе начали рождаться дети с поврежденными конечностями.
Сейчас такие побочные эффекты ищут еще на этапе доклинических испытаний, проверяя на небеременных и беременных животных, например, крысах, кроликах и низших приматах. Исследователи отбирают некоторых особей из экспериментальной группы, вскрывают их и ищут повреждения в тканях. У части животных подсчитывают плодовитость. А их потомство потом тоже вскрывают — и ищут пороки развития.
Но даже если в исследовании на животных обнаружится, что препарат влияет на репродуктивное здоровье и развитие плода, это не означает, что его нельзя использовать. Просто в инструкции укажут, что его опасно принимать во время беременности, ее планировании и кормления грудью (как раз такие указания есть в инструкции к фавипиравиру).
Если же доклинические испытания показали, что препарат не влияет на фертильность и безопасен для эмбрионов и плодов животных, то тогда врачи могут инициировать клиническое исследование препарата с участием беременных женщин. При этом обязательно следят за тем, чтобы клиническое испытание потенциально приносило прямую пользу беременной женщине или плоду (эмбриону или ребенку после рождения), и эта польза превышала бы связанные с исследованием риски. Поэтому талидомидовая катастрофа в наше время едва ли повторится.
Нет ли препаратов без побочных эффектов?
Увы, нет.
Для организма человека любое лекарство — это чужеродный агент, от которого он в любом случае будет защищаться. На него набросятся ферменты в желудке и кишечнике, потом — в крови, потом — целый арсенал ферментов в печени. Но в редких случаях в бой вступает иммунная система, и тогда лекарство может вызвать иммунопатологические реакции вплоть до анафилактического шока. Аллергия может возникнуть абсолютно у любого человека, и предсказать ее часто невозможно. Поэтому в инструкции почти к каждому препарату можно встретить те или иные формы аллергических реакций — даже если это просто сыпь или насморк.
Многие могли бы возразить, что годами используют одни и те же препараты, но никаких побочных эффектов и расстройств здоровья у себя не наблюдают. Такое вполне может быть, если у препарата просто небольшое количество нежелательных реакций, как, например, у кожного антисептика хлоргексидина. В его инструкции указаны лишь дерматит, зуд, липкость кожи рук, фотосенсибилизация и анафилаксия. Поскольку частота реакций в инструкции не указана, сложно сказать, с какой вероятностью они разовьются у конкретного пациента. Однако известно, например, что дерматит от хлоргексидина развивается примерно у 2-5 процентов людей. Если вспомнить о том, что на первом месте в инструкции стоит наиболее частый побочный эффект, то можно предположить, что другие нежелательные реакции развиваются еще реже — то есть почти 90 человек из 100 их не испытывают. Такую низкую вероятность развития нежелательных реакций вместе с их небольшим числом многие врачи в быту называют «отсутствием побочных эффектов».
Бывают ли «хорошие» побочные эффекты?
Да, но тогда лекарство начинают использовать по-другому.
Самая известная история о «хорошем» побочном эффекте — это история силденафила. Поначалу его проверяли как лекарство от повышенного артериального давления и боли в груди. В первых же испытаниях оказалось, что препарат слабо влияет на стенокардию, зато вызывает выраженную эрекцию. Компания Pfizer, которая занималась разработкой и исследованиями препарата, быстро сориентировалась и решила использовать этот эффект как основной. В 1998 году американская FDA одобрила силденафил как первое пероральное средство для лечения эректильной дисфункции — сегодня мы его знаем под именем «Виагра» — конечно же, со своими побочными эффектами, такими как головная боль и приливы крови к лицу.
Другой пример перепрофилирования лекарства — это закись азота, она же веселящий газ. Когда-то его в смеси с другими газами хотели использовать как лекарство от туберкулеза. Но быстро заметили, что снижение чувствительности и опьянение, которые он вызывает при вдыхании, полезны в стоматологии и хирургии.
И все-таки: если мне плохо от лекарства — лекарство плохое?
Нет, но нужно рассказать об этом врачу.
Иногда у лекарства действительно могут быть тяжелые побочные эффекты, которые влияют на здоровье и качество жизни. При химиотерапии злокачественных опухолей выпадают волосы, простой аспирин может вызывать кровотечение, а прием психотропных препаратов грозит зависимостью. Однако при назначении любого препарата (или другого метода лечения) в медицине принято руководствоваться простым принципом: пользы должно быть больше, чем вреда. То есть, если (сознательный и компетентный) врач выписывает лекарство, значит, он предполагает, что его побочные эффекты не так страшны, как грозящая пациенту болезнь.
Это, конечно, не означает, что, получив рецепт, можно расслабиться. На пациенте, которому назначили лекарство, все равно лежит ответственность — за то, чтобы прочесть инструкцию и не выходить за рамки назначенных дозировок (даже если речь идет о самом безобидном лекарстве). А еще за то, чтобы внимательно следить за побочными эффектами и вовремя реагировать, если среди них возникают какие-то неожиданные — может быть, это повод вместе с врачом скорректировать лечение. А может быть, это начало очередного исследования — поскольку человеческая физиология разнообразна, а список побочных эффектов почти никогда не бывает полон.
Слава Гоменюк, N+1
Портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru
