Фото Getty Images
В Северном полушарии завершается сезон эпидемий гриппа. Новые исследования молекулярных биологов позволяют надеяться, что таких сезонов человечеству осталось пережить не так уж много: возможно, эффективное средство от гриппа станет доступно в течение ближайшего десятилетия.
По данным ВОЗ, каждый год гриппом заболевает от 3 до 5 млн человек, причем это заболевание увеличивает ежегодную смертность на 300 — 600 000 человек. Основной способ борьбы с эпидемиями — ежегодная вакцинация. Но у этого подхода есть недостаток: дело в том, что белки оболочки вируса гриппа очень изменчивы, и антитела против одного штамма (породы) вируса оказываются неэффективными против другого. Поэтому для вакцинирования каждый год изготавливается вакцина, состоящая из смешанных убитых культур вирусов тех штаммов, которые, по прогнозам ученых, окажутся наиболее распространенными в будущем сезоне. В подобных предсказаниях неизбежны неточности, что снижает эффективность вакцин.
В 2000-х годах вирусологи обнаружили другую возможность. Был открыт особый класс противовирусных антител, получивший название BnAbs — «антитела широкого нейтрализующего действия». Эти антитела — часть иммунного ответа организма на тот же самый белок вирусной оболочки, называемый гемагглютинином (НА). Однако они распознают другую часть молекулы белка. Эта молекула имеет форму гриба, причем наружу из вирусной частицы торчат «шляпки» — именно они стимулируют обычно иммунный ответ, и именно они подвержены высокой изменчивости, что позволяет вирусу обманывать иммунную систему. А вот BnAbs распознают другую часть молекулы — «ножку». Здесь изменчивость гораздо меньше, потому что эта часть отвечает за проникновение вируса в клетку: сохранение этой функции накладывает жесткие ограничения на структуру. В 2008 году удалось получить антитела, узнающие именно эту часть белковой молекулы, а потому эффективные сразу против широкой группы вирусов гриппа (а именно, А1, включающей наиболее распространенные штаммы).
Ранее Forbes сообщал об одном из направлений исследования, основанного на этом открытии: ученые из Пенсильвании нашли способ использовать описанное явление для изготовления вакцин. Однако существовала и другая возможность, значительно более трудоемкая, но обещающая более перспективный результат: разработать не вакцину, а универсальное лекарство от гриппа. По этому пути пошли исследователи из Калифорнии и Вашингтона, а также их коллеги из Janssen Pharmaceutical Companies (Johnson&Johnson, Нидерланды). Их успех на этом пути описан в недавней статье в Science.
Ученые исходили из структуры белковой молекулы «антител широкого нейтрализующего действия». Им удалось смоделировать ее взаимодействие с «ножкой» гемагглютинина и понять, как части молекулы цепляются за пять небольших выступов на ножке. Поняв механику этого взаимодействия, можно было перейти к следующей фазе: избавить молекулу антител от всего лишнего, оставив только ту ее часть, которая непосредственно нейтрализует вирус. Так была сконструирована белковая молекула минимального размера, все еще способная атаковать инфекцию: она получила рабочее название НВ80.4.
Мыши, получившие летальную дозу смеси разных вирусов, не только остались живы, но даже не заболели.
Такой белок уже мог бы стать лекарством от гриппа, если бы не одно обстоятельство: белковые молекулы легко расщепляются в пищеварительном тракте человека. Поэтому на следующем этапе работы исследователи попытались заменить белок на другое химическое соединение, которое, тем не менее, связывалось бы с теми же структурами на молекуле вирусного гемагглютинина. Скринингу была подвергнута библиотека из полумиллиона малых молекул. Их проверяли на способность связываться с ножкой гемагглютинина и в результате вытеснять оттуда уже присоединенные к нему молекулы НВ80.4.
Среди соединений, прошедших скрининг, было выбрано лучшее, и затем оно было подвергнуто окончательной оптимизации. Итогом стала молекула JNJ4796 — соединение, содержащее шесть циклических структур. Кроме способности прочно связываться с пятью выступами на молекуле гемагглютинина вируса гриппа, у него есть еще одно замечательная свойство: высокая стабильность и прекрасная растворимость в крови. Соединение испытывали на культуре клеток человека, а также живых мышах. Мыши, получившие летальную дозу смеси разных вирусов, не только остались живы, но даже не заболели, получив JNJ4796 в виде перорального препарата.
Полученное средство эффективно лишь против одной из трех групп вируса гриппа (А1), тогда как две другие (В и А2) остаются пока неохваченными. Однако достоинство этого исследования в том, что разработан методический подход к разработке подобных соединений в будущем. Тем временем самому препарату JNJ4796 предстоит пройти предклинические, а затем и клинические испытания.
Существующие препараты от гриппа — Тамифлю и Ксофлюза — блокируют размножение вируса, попавшего в клетку. В отличие от них, разрабатываемый препарат атакует вирус на более ранней стадии, не позволяя ему вообще проникнуть в клетки человека. Таким образом, эти лекарства могут эффективно дополнять друг друга. Кроме того, существуют данные, что у некоторых штаммов гриппа появилась устойчивость к существующим препаратам. По мнению вирусологов, разработка новых подходов к терапии гриппа необходима как минимум для того, чтобы в будущем человечество не осталось безоружным перед этой инфекцией.
Алексей Алексенко Forbes Staff
forbes.ru
