(Продолжение. Начало статьи см. здесь.)
В последние десятилетия было идентифицировано достаточно много соединений, оказывающих положительное влияние на продолжительность здоровой жизни и долголетие. Однако в данной статье описывают только несколько ключевых малых молекул, обладающих положительными эффектами в отношении широкого спектра организмов, начиная от беспозвоночных моделей и заканчивая мышами (рисунок 2).
Рисунок 2. Фармакологические вмешательства, прицельно воздействующие на ассоциированные с возрастом сигнальные пути и процессы. Наиболее представительные соединения (желтые прямоугольники) воздействуют на различные процессы или сигнальные пути, вносящие вклад в старение и стимулируют или подавляют их активность/прогрессию, что обеспечивает улучшение состояния здоровья и увеличение продолжительности жизни.
Относящийся к семейству полиаминов спермидин вовлечен в множество критичных клеточных процессов, в том числе поддержание стабильности ДНК, транскрипцию, трансляцию, апоптоз, пролиферацию и рост клеток. Было показано, что во многих органах уровни полиаминов снижаются с возрастом. Данные, полученные Pucciarelli et al., свидетельствуют о том, что поддержание высоких уровней спермидина в процессе старения может способствовать долголетию. Воздействие экзогенного спермидина увеличивало продолжительность жизни дрожжей, дрозофил, круглых червей и культивируемых мононуклеаров периферической крови человека. Спермидин также снижал возрастное угасание двигательной функции дрозофил. Более того, богатая полиамином диета снижала выраженность возрастной патологии и увеличивала продолжительность жизни самцов мышей линии Jcl:ICR. С другой стороны, блокирование усвоения экзогенного спермидина с помощью генетической манипуляции уменьшало продолжительность жизни дрожжей и мышей. Добавление спермидина в корм снижало выраженность возрастных окислительных повреждений в организме мышей и усиливало устойчивость дрожжей и дрозофил к стрессу. Положительные эффекты спермидина опосредованы преимущественно индукцией аутофагии, обеспечивающей контролируемую деградацию и переработку нефункциональных компонентов клетки. Нарушения аутофагии предотвращают положительное влияние спермидина.
Аспирин – производное салициловой кислоты – является прототипным ингибитором циклооксигеназы и нестероидным противовоспалительным агентом. Хроническое применений аспирина человеком снижает смертность от различных возрастных заболеваний, в том числе атеросклероза, сахарного диабета и разных типов рака. Применение аспирина человеком также ассоциировано с повышением выживаемости в очень преклонном возрасте. Недавнее исследование Ayyadevara et al. показало, что аспирин повышает экспрессию генов антиоксидантов (супероксиддисмутазы, каталаз и глутатион-S-трансфераз), что приводит к снижению уровней эндогенных активных форм кислорода и увеличению продолжительности жизни C.elegans. Результаты еще одного исследования показали, что терапия аспирином увеличивает продолжительность жизни домашних сверчков. Также полученные консорциумом ITP данные показали, что терапия аспирином (21 мг/кг в корме) обеспечивала увеличение средней продолжительности жизни самцов мышей, но не оказывала никакого эффекта на самок.
Нордигидрогваяретовая кислота (НДКГ), также известная как масопрокол, является природным дикатехолом, оказывающим антиоксидантное, антинеопластическое и противовоспалительное действие. Установлено, что она является мощным антагонистом провоспалительного цитокина – фактора некроза опухолей-альфа (TNF-alpha). Добавление в корм нордигидрогваяретовой кислоты откладывало угасание двигательной функции в мышиной модели бокового амиотрофическго склероза и значительно увеличивало продолжительности жизни животных. В исследовании консорциума ITP добавление этого соединения в корм в дозе 2500 мг/кг увеличивало продолжительность жизни самцов мышей линии UM-HET3. Однако данный эффект не распространялся на самок. Одним из возможных объяснений этого является тот факт, что продолжительность жизни самцов групп контроля в двух из трех исследовательских центров по какой-то причине была короче. Для того, чтобы полностью разобраться в этом вопросе, необходимо проведение дальнейших исследований.
Акарбоза является ингибитором альфа-глюкозидаз – кишечных ферментов, конвертирующих сложные углеводы в простые сахара для облегчения их всасывания. Терапия акарбозой нарушает переваривание углеводов и ингибирует нормальное повышение уровня глюкозы в крови после приема пищи. Исследователи консорциума ITP установили, что акарбоза (1000 мг/кг в корме) индуцировала значительное увеличение средней и максимальной продолжительности жизни обоих полов, однако этот эффект был значительно более выражен у самцов. Терапия акарбозой увеличивала среднюю продолжительность жизни самцов на 22% (p<0,0001), тогда как для самок – всего на 5% (p=0,01). Для максимальной продолжительности жизни эти показатели составили 11% (p<0,001) и 9% (p=0,001) соответственно. У получавших акарбозу мышей наблюдалось значительное повышение уровня фактора роста фибробластов-21 в сыворотке крови, а также умеренное снижение уровня инсулиноподобного фактора роста-1. Фактору роста фибробластов-21 принадлежат важные роли в регуляции уровней глюкозы, жиров, а также поддержании энергетического гомеостаза. Для трансгенных мышей с повышенной секрецией этого фактора характерно увеличение как средней, так и максимальной продолжительности жизни, возможно за счет подавления сигнального пути, опосредуемого инсулином/инсулинозависимым фактором роста-1.
17-альфа-эстрадиол является нефеминизирующим эстрогеном, обладающим сниженной способностью к связыванию с рецепторами эстрогена. Он ингибирует активность фермента 5-альфа-редуктазы, ответственного за конвертацию тестостерона в более мощный андроген дигидротестостерон, обладающий более высокой афинностью к андрогеновым рецепторам, чем тестостерон. 17-альфа-эстрадиол оказывает нейропротективное действие при ишемии головного мозга, болезни Паркинсона и заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Недавно была установлена его способность снижать выраженность метаболических и воспалительных нарушений у старых мышей посредством уменьшения употребляемых калорий и изменений регистрирующих питательные вещества и воспалительных сигнальных путей в висцеральной белой жировой ткани без индукции феминизации. В исследованиях консорциума ITP применение 17- альфа-эстрадиола (4,8 мг/кг в корме) с 10-месячного возраста увеличивало медиану продолжительности жизни самцов на 12% без выраженного влияния на максимальную продолжительность жизни и продолжительность жизни самок. Аналогично случаю с нордигидрогваяретовой кислоты, это различие может быть обусловлено более короткой продолжительностью жизни самцов группы контроля и требует проведения дальнейших исследований.
Антагонисты бета-адренергических рецепторов связываются с бета-адренергическими рецепторами (бета-1, 2 и 3) и блокируют активность эндогенных катехоламинов эпинефрина и норэпинефрина. Повышенная активность бета-адренергических рецепторов может ускорить развитие возрастных патологий и увеличить смертность генетически модифицированных мышей. Также хроническое применение агонистов этих рецепторов ведет к повышению смертности и заболеваемости. У человека повышенная продукция бета-2-адренергических рецепторов, обусловленная специфичными генетическими вариантами, ассоциирована с уменьшением продолжительности жизни. С другой стороны, добавление в корм блокаторов бета-адренергических рецепторов метопролола (1,1 г/кг корма) и небиволола (0,27 г/кг корма) увеличивало медиану продолжительности жизни самцов мышей линии C3B6F1 на 10% (p=0,016) и 6,4% (p=0,023) соответственно, не оказывая влияния на употребление и утилизацию пищи. Однако максимальная продолжительность жизни при этом не изменялась. Также терапия метопрололом (мг/мл пищи) и небивололом (100 мкг/мл пищи) увеличивала медиану продолжительности жизни дрозофил на 23% (p≤0,0001) и 15% (p≤0,001) соответственно, не оказывая влияния на употребление пищи и подвижность. Аналогично блокаторам бета-адренергических рецепторов, антагонист блокаторов бета-1-адренергических рецепторов доксазозин, ингибирует связывание норэпинефрина с бета-1- адренергическими рецепторами на мембране гладкомышечных клеток сосудистого эпителия и увеличивает продолжительность жизни C.elegans на 15%. Учитывая то, что некоторые из этих агентов рутинно применяются в клинике в качестве гипотензивных препаратов и их профили безопасности хорошо описаны, эти препараты могут рассматриваться как потенциальные антивозрастные средства.
Антиоксиданты – соединения, обеспечивающие устойчивость к окислительному стрессу, – в ряде случаев также продемонстрировали способность увеличивать продолжительность жизни, в особенности низших организмов. Пищевые добавки с содержанием предшественника глутатиона N-ацетилцистеина увеличивали устойчивость к окислительному стрессу, тепловому стрессу и ультрафиолетовому излучению, а также значительно увеличивают как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни нематод C.elegans и дрозофил. Более того, терапия EUK-134 и EUK-8 – синтетическими малыми молекулами, являющимися каталитическими миметиками супероксиддисмутазы и каталазы, – в одной из работ увеличивала продолжительность жизни C.elegans, тогда как несколько других групп не наблюдали подобных эффектов. Терапия разнополой группы мышей линии C57BL/6 еще одним миметиком супероксиддисмутазы карбоксифуллереном (10 мг/кг/день) снижала выраженность возрастного окислительного стресса и продукцию супероксида в митохондриях, а также умеренно увеличивала среднюю продолжительность жизни. Также пероральное введение раствора карбоксифуллерена (4 мг/кг/день) в оливковом масла самцам крыс линии Wistar обеспечивало увеличение медианы продолжительности жизни на 90% по сравнению с получавшими воду животными группы контроля. Помимо этого в ряде других исследований была продемонстрирована способность антиоксидантов увеличивать продолжительность жизни многих организмов.
Помимо этого существует большое количество публикаций, которые, напротив, не подтверждают идею, что содержащие антиоксиданты пищевые добавки в целом увеличивают продолжительность жизни здоровых животных и человека. Пищевые добавки с содержанием витамина Е (альфа-токоферол) или витамина С (аскорбиновая кислота) значительно уменьшают продолжительность жизни короткохвостых полевок. Аналогичным образом добавление в корм самцов мышей нутрицевтического состава, обогащенного антиоксидантами, не обеспечивало увеличения продолжительности жизни. Более того, в недавнем обзоре Bjelakovic et al. отмечено, что систематический и мета-анализ результатов большого количества клинических исследований, посвященных изучению влияния пищевых добавок, содержащих различные антиоксиданты (бате-каротин, витамин А, витамин С, витамин Е и селен), на человека, не выявило никаких общих полезных эффектов. Вместо этого в некоторых случаях применение этих агентов было ассоциировано с повышенной смертностью. Губительное действие антиоксидантных добавок может быть обусловлено неадекватной супрессией нормальных сигнальных функций, выполняемых активными формами кислорода в клетках, в том числе в критичных популяциях клеток, таких как стволовые клетки.
Продолжение: Сенолитические препараты
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
