Группа из Колумбийского университета, Нью-Йорк, во главе с Джозефом Гогосом определила ген SETD1A как главный регулятор риска шизофрении. Белок, который он кодирует, влияет на экспрессию множества других генов, в числе которых другие виновные в развитии шизофрении гены. Удивительно, что возникающие у мышей отклонения были обратимыми.
Исследователи идентифицировали как распространенные, так и редкие генетические вариации, которые способствуют развитию шизофрении. Мутация SETD1A является одним из немногих известных генных факторов, однозначно связанных с развитием шизофрении. Так, наличие одной мутантной копии SETD1A достаточно для значительного увеличения риска заболевания.
Чтобы выяснить, как именно мутация в SETD1A влияет на клетки мозга и связь между нейронами, Гогос и коллеги смоделировали мышей, несущих мутацию, которая вдвое снижает экспрессию данного гена. Мыши не справлялись с заданиями на пространственную ориентацию в лабиринте ради получения пищи. Этот тест призван оценить рабочую память животных – способность запоминания информации и извлечение ее для определения поведения, часто нарушаемую при шизофрении.
Изображение шипов на отростке нейрона у животных с нормальной (слева) и нарушенной (справа) функцией гена SETD1A. Шипы необходимы для ретрансляции сигналов. Источник: Колумбийский университет.
Мутантный ген также изменил клеточный механизм, с помощью которого нейроны общаются друг с другом. Так, он остановил рост и ветвление отростков и уменьшил количество шипов на отростках, которые необходимы для передачи химических сигналов между соседними клетками.
Как показали исследователи, причина нарушения роста и функционирования нейронов кроется в вызванном мутацией SETD1A изменении регуляции множества других генов, с которыми он связан. Снизилась экспрессия целых классов генов, в то время как у других экспрессия была чрезмерной.
Экспериментальное восстановление нормальной экспрессии гена SETD1A у взрослых мышей привело к нормализации функции рабочей памяти. Более того, подавление экспрессии гена LSD1, который противодействует SETD1A, также привело к восстановлению всех поведенческих и нейрональных нарушений у животных. Учитывая то, что многие из механизмов, идентифицированных в мозге мыши, были выработаны в ходе эволюции, они, вероятно, играют сходные роли у людей.
Исследователи полагают, что повторная активация функции SETD1A или противодействие побочным эффектам дефицита SETD1A во взрослом мозге, в том числе с помощью ингибиторов LSD1, может быть перспективным методом лечения когнитивного дефицита при шизофрении.
Тем не менее, стоит помнить, что мутация гена SETD1A присутствует у небольшого процента всех больных шизофренией.
Статья J. Mukai et al. Recapitulation and Reversal of Schizophrenia-Related Phenotypes in Setd1a-Deficient Mice опубликована в журнале Neuron.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам NIH: Schizophrenia risk gene linked to cognitive deficits in mice.
