Прогероидные синдромы (синдром Вернера, синдром Хатчинсона-Гилфорда) представляют собой группу редких генетических нарушений, которые вызывают признаки преждевременного старения у детей и молодых людей. У пациентов развиваются состояния и заболевания, обычно связанные со старением – болезни сердца, катаракта, диабет II типа, остеопороз.
Это старение характеризуется прогрессирующим нарушением упаковки генетического материала и тканеспецифичной генетической программы. Исследователи из Научно-технологического университета имени короля Абдаллы определили новую мишень для лечения прогероидных синдромов путем предотвращения утраты ядерной архитектуры.
17-20% генома млекопитающих занимают малоизученные некодирующие длинные повторяющиеся РНК-последовательности (long interspersed nuclear element-1 RNA, LINE-1 RNA), функции которых в значительной степени неизвестны. Они остаются неактивными благодаря плотной упаковки ДНК в гетерохроматине. Имеются доказательства того, что потеря гетерохроматина при нормальном старении связана с активацией повторяющихся последовательностей РНК. Основываясь на теоретических соображениях, группа предположила, что молекулярное взаимодействие между LINE-1 RNA и специфическим ферментом гистон-лизиновой N-метилтрансферазой (SUV39H1), контролирующей стабильность гетерохроматина, может быть причиной преждевременного старения при прогерии.
Секвенирование генома клеток пациентов с прогероидными синдромами продемонстрировало повышенную экспрессию LINE-1 RNA. Дальнейшие тесты показали, что эта повышенная экспрессия LINE-1 RNA была ответственна за дезактивацию SUV39H1, что привело к потере гетерохроматина и изменениям в активности генов, которые вызывают старение клеток.
Исследователи смогли заблокировать экспрессию LINE-1 RNA и обратить вспять процесс старения в клетках, взятых от пациентов с прогероидными синдромами, и у мышиных моделей синдрома Хатчинсона-Гилфорда. Они сделали это, используя короткие синтетические нуклеотидные цепочки – антисмысловые олигонуклеотиды, которые приводят к деградации LINE-1 RNA. Истощение LINE-1 RNA восстанавливало эпигенетические метки гетерохроматина и снижало экспрессию генов, связанных со старением, что приводило к увеличению продолжительности жизни.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, могут ли другие механизмы, действующие параллельно с ингибированием SUV39H1, нарушать стабильность гетерохроматина при прогероидных синдромах.
Учитывая сходство между прогероидными синдромами и заболеваниями, связанными с естественным старением, нацеливание на LINE-1 RNA может быть эффективным способом лечения как прогероидных синдромов, так и возрастных заболеваний, включая нейродегенеративные, метаболические и сердечно-сосудистые расстройства и рак.
Статья F.Della Valle et al. LINE-1 RNA causes heterochromatin erosion and is a target for amelioration of senescent phenotypes in progeroid syndromes опубликована в журнале Science Translational Medicine.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru по материалам King Abdullah University of Science and Technology: Finding an RNA target and tool to fight premature aging.
