Интервью с Анастасией Ефименко
Что мы знаем о регенеративной медицине? Наверняка многие думают, что это скорее что-то из косметологии. Но нет. На сегодняшний день методы регенеративной медицины активно применяются при заболеваниях и травмах, особенно когда шансы не только на выздоровление, но и на выживание низки, когда иные методы лечения уже исчерпали себя. Это специальные терапевтические подходы, позволяющие восстановить поврежденные или пораженные болезнями ткани, например, при помощи стволовых клеток человека и животных. Направление хоть и современное, но уже почти 25 лет существует в медицине и продолжает активно развиваться во многих странах.
«Научная Россия» в интервью с Анастасией Юрьевной Ефименко, кандидатом медицинских наук, заведующей лабораторией репарации и регенерации тканей Института регенеративной медицины Медицинского научно-образовательного центра МГУ им. М.В. Ломоносова, узнала, какие новшества разработаны в области регенеративной медицины, и в чем её уникальность в медицине в целом.
– Можно ли сейчас утверждать, что регенеративная медицина – новая отрасль медицины в целом? И насколько она позволит улучшить здоровье пациентов?
– Регенеративная медицина сегодня – это не сколько отрасль, а вообще новая медицина. Регенерация – это способность живых организмов восстанавливать утраченные и поврежденные ткани и органы. До недавних пор медицина с помощью лекарств оказывала влияние на функцию клеток, в основном подавляя неблагоприятные процессы и способствуя лечению заболеваний.
Возможности медицины в плане восстановления утраченных и поврежденных тканей, выращивания новых структур – это была только мечта. На сегодняшний день мы дошли до неё.
Регенеративная медицина базируется на совершенно беспрецедентных успехах учёных-биологов, учёных-химиков и врачей, а также специалистов по биологии развития. Сегодня правильнее говорить не регенеративная медицина, а регенеративная биомедицина. В ней очень тесно связаны междисциплинарные области, которые помогают друг другу в том, чтобы понять, как ткани и органы могут обновляться и восстанавливаться при повреждениях и заболеваниях, а также каким образом эти знания можно реализовать в виде терапевтических подходов.
Потребность в этом огромная. Практически все тяжелейшие заболевания связаны с необратимым повреждением уникальных функций различных тканей и органов. Задача регенеративной медицины – научиться их замещать, а в идеале – понять, как сам организм справляется, и помочь ему. В этом смысле она принципиально отличается от всех других направлений: и клинической медицины, и медицинской науки.
Регенеративная медицина исследует универсальные механизмы, которые реализуются во всех тканях и системах организма. Понимание этих универсальных механизмов с помощью одного успешного открытия позволит придумать новые подходы к лечению заболеваний самых разных органов и систем.
– Как происходит процесс регенерации тканей с помощью стволовых клеток?
– Основные клеточные работники, отвечающие за замещение погибших или утраченных клеток тканей, – это стволовые клетки. Они обнаружены во всех тканях, но различаются по своей потенции. В настоящее время описывают много разных типов стволовых клеток. Некоторые из них могут быть выделены из организма человека из самых разных тканей в культуру.
Одна из ключевых задач регенеративной медицины – изучение свойств стволовых клеток и условий их успешного функционирования. Практический результат таких исследований – попытка использовать эти уникальные по своим свойствам клетки в качестве клеточного препарата для введения их в ткань, где нужно замещение, и запуска в процесс дифференцировки – специализации в нужные типы ткани. Это непростая задача.
Первоначально огромные ожидания по поводу успешности таких подходов регенеративной медицины во многом себя не оправдали. Сейчас мы наблюдаем такой своеобразный «откат» назад, так как стало очевидно, что нужно лучше понять, как функционируют стволовые клетки и каким образом их уникальные свойства можно использовать. В этом смысле важно переосмыслить концепцию регенерации с точки зрения действия не стволовой клетки отдельно, поскольку в самом организме (это уже показано в ряде очень серьёзных исследований) любые стволовые клетки существуют в специальном окружении – микроокружении, которое называется нишей стволовой клетки. Это очень специализированный набор разных клеточных, матриксных, сигнальных компонентов, малых молекул, которые управляют функцией стволовых клеток. С одной стороны, позволяют ей сохранять свойства стволовости, с другой стороны – при активации, при повреждении нужно правильно интерпретировать сигнал и запустить дифференцировку стволовой клетки в нужном направлении.
– Можно ли восстановить часть работы головного мозга после тяжелых повреждений?
– В головном мозге есть свои стволовые клетки – нейральные стволовые клетки. Они активируются при повреждении, но этого зачастую оказывается недостаточно. Настолько сложна эта ткань и сложны взаимодействия между клетками, что само по себе восстановление клеточного состава еще не означает восстановление функции органа.
На сегодняшний день активно разрабатываются подходы получения нейральных клеток, например, для лечения болезни Паркинсона – специфических дофаминергических нейронов. Их научились получать из стволовых клеток особого типа. Но способность к дифференцировке у них значительно ниже, чем у клеток эмбрионов. Это проблема, которая существенно ограничивает возможности разработки препаратов.
Однако, в 2006 году было сделано открытие – специализированные клетки путем внесения нескольких генетических конструкций с траскрипционными факторами, регулирующими генетическую программу, можно «откатить» обратно в эмбриональное стволовое состояние. Это индуцированные плюрипотентные клетки. Из таких клеток сейчас хорошо научились получать нейроны различного типа и другие клетки нервной ткани в лабораторных условиях. Проводится множество исследований в попытке использовать эти подходы для лечения нейродегенеративных заболеваний. Разрабатываются интересные направления, связанные с лечением постинсультных состояний в попытке ограничить повреждения, способствуя улучшению и восстановлению тканей мозга.
В Институте регенеративной медицины МНОЦ и на факультете фундаментальной медицины Московского университета тоже ведутся такие разработки. С одной стороны, они направлены на поиск факторов, критически влияющих на функцию нейронов, которые могут быть введены как генетическая конструкция – генная терапия (направление регенеративной медицины, которое предполагает введение определенных генов, управляющих функцией клеток и позволяющих создать локально хорошую экспрессию нужного фактора, способствующего выживанию нейронов). С другой стороны – производится попытка найти комплекс факторов, влияющих на разные типы клеток в головном мозге. А при их введении способствовать восстановлению микроокружения нейронов для выживания или стимулирования нейральных стволовых клеток при повреждении, чтобы они заместили утраченные нейроны и способствовали установлению новых связей между нейронами в головном мозге.
– Как себя показывает клеточная терапия? В чем её уникальность?
– Клеточная терапия выступает одним из основных направлений регенеративной медицины. Её задачи – стимуляция, восстановление структуры и функции поврежденных или утраченных тканей во многом реализуются за счет действия клеток как лекарств принципиально нового типа. Здесь клеточная терапия может рассматриваться даже шире регенеративной медицины. На сегодняшний день её выдающиеся успехи в плане использования живых клеток, выделенных из какого-то источника в качестве терапевтического агента, очень хорошо себя показали в онкогематологии. В последние годы было зарегистрировано несколько лекарств, основанных на использовании Т-лимфоцитов, которых с помощью генетического инжиниринга научили распознавать опухоль. И в онкогематологии добились беспрецедентных успехов по вылечиванию тяжелых лейкозов.
Сейчас многие коллективы, в том числе в нашей стране, активно работают с клетками с химерным антигенным, Т-клеточным рецептором (CAR-T) для того, чтобы научить их распознавать и солидные опухоли. Эта задача оказалась более сложной. Тем не менее в этой области есть успехи. Можно ожидать, что клеточная терапия свою нишу займет не только в онкогематологии, но и в других направлениях онкологии.
Если говорить про регенеративную медицину, то есть одно направление, которое давно реализуется в клеточной терапии, – это трансплантация костного мозга. Сейчас мы имеем эту технологию клеточной терапии, спасающую многие жизни каждый год в реальной практике.
Большинство современных клеточных препаратов основаны на использовании гемапоэтических стволовых клеток, так как их легче получить и модифицировать нужным образом. Например, с помощью изменения генетического дефекта, который приводит к развитию анемии или какого-то тяжелого иммунного заболевания, можно исправить эти клетки и просто вернуть в кровоток, так что их потомки уже будут здоровыми.
Для восстановления других тканей клеточная терапия – тоже прекрасный подход, только значительно сложнее в реализации. Нужно, чтобы введённые извне клетки дошли до ткани-мишени и органа-мишени, встроились туда и попали в микроокружение, которое позволит им работать. Так, к сожалению, происходит не всегда. В этом смысле важным вопросом является источник клеток для клеточной терапии.
Сейчас, основываясь на понимании того, как клетки взаимодействуют друг с другом, развивается еще интересное ответвление клеточной терапии – клеточная терапия без клеток. Это использование комплекса сигналов, секретируемых специализированным типом клеток (стволовых клеток или их потомками). Комплекс этих сигналов, или секретом клеток, может быть использован как терапевтический агент. В этом случае мы избавляемся от различных рисков, связанных с введением живых клеток в организм. Можно наработать комплекс этих сигналов сразу в большом количестве, стандартизовать его, проверить на безопасность и затем использовать его в качестве лекарственного препарата.
Клеточная терапия без клеток сейчас тоже активно развивается. Пока её перспективы в разных направлениях только исследуются. Но это станет одним из разделов, позволяющим имитировать регенераторные сигналы и за счет этого стимулировать собственный эндогенный потенциал тканей к восстановлению и воссозданию структурного, функционального комплекса нужных процессов для здоровья человека.
– Какие новейшие разработки уже готовы войти в практику?
– Здесь нужно быть достаточно осторожными, так как регенеративная медицина – это не просто ещё один подход, который позволит нам предложить новую таблетку от чего-либо. Нет! Это работа с совершенно новыми объектами, влияющими на саму сущность устройства организма человека: на клеточный состав тканей, на генетическую программу клеток и на взаимодействие систем органов между собой.
Не зря Институты регенеративной медицины локализуются в медицинских центрах, потому что трансляция таких разработок – безусловно, важнейшая задача для нас.
Одним из интересных направлений нашей лаборатории являются исследования и создание подходов к направленной регуляции ниш стволовых клеток, поскольку это позволяет регулировать регенерацию тканей изнутри за счет комплексного влияния на различные компоненты ниши, управляющей функцией стволовых клеток. Для одного из таких препаратов у нас заканчиваются в этом году доклинические исследования, и мы готовим документы на клинические испытания.
Важно также понимать, почему при многих повреждениях регенерация тканей не происходит или является недостаточной. А надо сказать, что в большинстве наших тканей и органов заживление реализуется не столько путем полноценной регенерации и восстановления тканей, сколько за счёт быстрого «залатывания» дефекта и развития на этом месте соединительнотканного рубца.
Борьба с этим дисбалансом, когда вместо регенерации происходит фиброз (особенно в жизненно важных органах – сердце, легких, почках) – это одна из очень интересных задач, которую мы сейчас пытаемся решать. Сфокусировались на фиброзе легких, поскольку есть связанные с ним тяжёлые заболевания, которые практически не лечатся. Мы пытались изучать, как дифференцировка клеток вовлечена в это прогрессирование неостановимого фиброза при хроническом повреждении легких, и обнаружили подкласс клеток стромы, которые способны регулировать этот процесс за счет переноса особых сигналов в клетки, участвующие в наработке фиброзного матрикса, которые называются миофибробласты. Они заточены на производство множества компонентов соединительнотканного матрикса.
Есть в строме определенный подтип клеток, выделяющий сигнальные неуодирующие микроРНК, которые в маленьких пузырьках (везикулах) переносятся к миофибробластам и способны влиять на генетическую программу, останавливая их превращение в клетки, секретирующие много-много матрикса.
Использование таких пузырьков с нужными микроРНК или сами микроРНК в комплексе, который по результатам исследований будет показан как эффективный регулятор, и может стать терапевтическим подходом для лечения фиброза. Результаты этих данных получены на животных моделях. Если окажется, что и у людей эти подходы могут не просто останавливать прогрессирование фиброза легких, развившееся в результате инфекционных и других поражений, но и приводить к лечению и восстановлению хотя бы части функциональной ткани, то это позволит создать уникальные препараты и вывести их в клиническую практику.
Анна Посохова, «Научная Россия»
Портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru
