Болезнь Хантингтона – это нейродегенеративное заболевание, которое вызывает прогрессирующую утрату координации движений и когнитивных функций. Более 200 000 человек во всем мире живут с этим генетическим заболеванием, и лекарства против него не существует. Кроме того, высок риск наследования мутации от больного родителя.
Разработка эффективных методов лечения болезни Хантингтона оказалась сложной задачей. Так, в 2021 году два клинических исследования перспективных методов генной терапии были остановлены из-за низких результатов. В настоящее время никакие методы лечения не могут изменить течение болезни, хотя можно уменьшить некоторые симптомы.
Исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего совместно с коллегами описали применение технологии CRISPR/Cas13d, нацеленной на РНК, на которой синтезируется токсичный (слишком длинный по сравнению с нормальным белок хангтинтин.
CRISPR – это инструмент редактирования генома, который позволяет ученым вставлять, удалять или изменять генетический материал в определенных участках генома. Он основан на естественной системе иммунной защиты, используемой бактериями. Однако редактирование генома сопряжено с риском нежелательных изменений в нецелевых участках ДНК, которые могут привести к постоянным и наследуемым мутациям. Из-за этого значительные усилия были сосредоточены на выявлении систем CRISPR, которые нацелены непосредственно на РНК без изменения генома.
Болезнь Хантингтона вызвана повторяющимися и повреждающими последовательностями нуклеотидов CAG в гене хантингтине (HTT). Клеткам тяжело копировать повторяющуюся ДНК, и эти ошибки копирования могут привести к удлинению повторяющихся последовательностей с каждым поколением. В гене HTT эти повторы иногда могут увеличиваться во много раз по сравнению с их нормальной длиной, в результате чего белок, увеличенный в количестве повторов, имеет тенденцию к агрегации и образованию токсичных конгломератов полосатом теле головного мозга. Потеря функциональных нейронов в полосатом теле обусловливает клинические проявления болезни Хантигтона.
Цель исследователей состояла в том, чтобы разработать тип генотерапии, который был бы нацелен только на РНК, не затрагивая структуру генома.
Вместе с коллегами из Калифорнийского университета в Ирвине и Университета Джона Хопкинса исследователи определили, можно ли использовать технологию CRISPR, нацеленную на РНК, связанную с болезнью Хантингтона. Они использовали аденовирусные носители для доставки терапии в культуры нейронов, которые были разработаны из стволовых клеток, полученных от пациентов с болезнью Хантингтона, и обнаружили, что этот подход не только уничтожает «неправильные» молекулы РНК и устраняет накопление токсичных белков, но и не нарушает экспрессию других человеческих генов.
В доклинических исследованиях на мышиных моделях болезни Хантингтона терапия улучшила координацию движений, ослабила деградацию полосатого тела и снизила уровень токсичных белков. Эффект сохранялся не менее 8 месяцев без побочных эффектов и минимального нецелевого воздействия на другие молекулы РНК.
Статья K.Morelli et al. An RNA-targeting CRISPR–Cas13d system alleviates disease-related phenotypes in Huntington’s disease models опубликована в журнале Nature Neuroscience.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru по материалам UC San Diego: CRISPR Technology Improves Huntington’s Disease Symptoms in Models.
