Развитие устойчивости происходит благодаря запуску клеточного ответа на специфический тип стресса, вызываемый накоплением поврежденных белков, который клетки научились стимулировать друг у друга. Такой механизм позволяет опухоли расти быстрее, несмотря на неблагоприятное окружение. Работа опубликована в журнале Science Signaling (Rodvold et al., Intercellular transmission of the unfolded protein response promotes survival and drug resistance in cancer cells).
Раковые клетки, живущие внутри опухоли, все время испытывают недостаток кислорода и питательных веществ. Плохие условия существования приводят к развитию внутри клетки различных видов стрессовых реакций, которые в норме могут запустить процесс апоптоза, то есть клеточного самоубийства. Однако есть механизмы, позволяющие противодействовать внутриклеточному стрессу.
Одним из характерных явлений для опухолевых клеток является эндоплазматический стресс, который развивается в результате накопления в эндоплазматическом ретикулуме (клеточная органелла, где сосредоточен синтез белка) поврежденных или неправильно свернутых белков. В ответ на эндоплазматический стресс развивается ответный сигнальный каскад (UPR – unfolded protein response), цель которого – снизить синтез белка и починить испорченные молекулы при помощи специальных помощников-шаперонов.
Ученые обнаружили, что раковые клетки при развитии соответствующего сигнального каскада (UPR) выделяют растворимые молекулы, которые инициируют запуск того же механизма в окружающих клетках. Ранее было показано, что таким образом злокачественные клетки могут манипулировать клетками иммунитета, подавляя защитную реакцию организма. В новой работе исследователи сосредоточились на взаимодействии между опухолевыми клетками.
В культуре клеток рака простаты человека ученые искусственно вызывали эндоплазматический стресс, а затем питательную среду, в которой сидели стрессированные клетки, добавляли к опытным клеткам, как ракового происхождения, так и к нормальным. Сигнальные молекулы из среды вызывали повышение экспрессии молекулярных маркеров антистрессового ответа в обработанных клетках. Такие клетки хорошо себя чувствовали в бедной среде с пониженным содержанием глюкозы, а синтез факторов, вызывающих апоптоз, в них был подавлен. Кроме повышения выживаемости, клетки с индуцированным эндоплазматическим стрессом оказались устойчивы к лекарственным препаратам, в том числе никак не связанным с синтезом и деградацией белка, таким как паклитаксел.
Активация антистрессового шаперона GRP78 в клетках, обработанных средой с сигнальными молекулами (справа). Антитела против шаперона помечены зеленым флуоресцентным красителем. Здесь и ниже рисунки из статьи в Science Signaling.
На финальной стадии эксперимента клетки с активированной устойчивостью привили мышам, чтобы выяснить, как из них будет развиваться опухоль. По сравнению с контрольными мышами, которым вводили нестрессированные клетки, опухоли у опытных мышей развились быстрее и были существенно большего размера.
Опухоли, развившиеся у мышей через месяц после введения контрольных клеток (верхний ряд) и клеток с индуцированным эндоплазматическим стрессом (нижний ряд).
Авторов работы не интересовало, какие именно сигнальные молекулы клетки выделяют, чтобы активировать сигнальный каскад у соседей, однако молекулярный механизм развития устойчивости они установили. Этого уже достаточно, чтобы пытаться подавить развитие устойчивости. Похожий сигнальный каскад наблюдали у примитивного червя Caenorhabditis elegans, которому ответ на эндоплазматический стресс позволяет подолгу голодать, поэтому механизм, по-видимому, является эволюционно консервативным.
Дарья Спасская, N+1
