Экспериментальный голодирсен справился с мышечной дистрофией Дюшенна
Sarepta Therapeutics разработала корректировку мутации гена дистрофина с пропуском экзона 53
Котировки «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) прибавили 17% после объявления промежуточных результатов клинических испытаний фазы I/II антисмыслового морфолинового олигомера голодирсена (golodirsen), или SRP-4053, экспериментальной терапии мышечной дистрофии Дюшенна среди пациентов с подтвержденной мутацией гена дистрофина, приводящей к пропуску экзона 53. Таких больных насчитывается приблизительно 8% от общей популяции, страдающих этим сцепленным с X-хромосомой редким дегенеративным нервно-мышечным заболеванием.
80% пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна пригодны к антисмысловой терапии, осуществляющей пропуск экзонов.
Клинические исследования, вовлекшие 25 мальчиков, зафиксировали 100-процентный ответ и достижение первичной конечной точки после еженедельных внутривенных вливаний голодирсена на протяжении 48 недель. Вестерн-блоттинг показал усредненную экспрессию дистрофина до 1,019% от нормального уровня этого протеина против исходного состояния в 0,095% от нормы (p<0,001) – 10,7-кратная прибавка. Кроме того, применение голодирсена продемонстрировало статистически значимое увеличение иммунофлуоресценции дистрофина, что подтверждает экспрессию и дистрибуцию сарколемма-ассоциированного дистрофина.
В сентябре 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), который «Сарепта» сориентировала на миодистрофию Дюшенна с пропуском экзона 51 – таких пациентов насчитывается 13%. Разрешение на этот антисмысловой морфолиновый олигонуклеотид было получено без явных доказательств клинической эффективности по части улучшения моторики.
Лекарственный конвейер Sarepta Therapeutics
Клинические испытания ESSENCE голодирсена фазы III продолжаются – основные результаты в отношении улучшения в тестах шестиминутной ходьбы будут готовы только во второй половине 2019 года. Однако регуляторы могут вынести положительный вердикт гораздо раньше: голодирсен оказался куда более эффективным, чем этеплирсен, который сумел поднять уровень дистрофина относительно скромно: с исходных 0,16% до 0,44% от нормального показателя – 2,8-кратная прибавка.
По мнению отраслевых экспертов, клинически значимой эффективностью любой терапии мышечной дистрофии Дюшенна является выход на синтез дистрофина как минимум до 10% от его нормального образования в здоровом организме. Ни голодирсен, ни этеплирсен на это не способны.
Отраслевой конвейер препаратов-кандидатов для терапии мышечной дистрофии Дюшенна. Изображение: EP Vantage.
Тем временем к 28 сентября FDA должно разобраться с заявкой на «Трансларна» (Translarna, аталурен) для терапии мышечной дистрофии Дюшенна с нонсенс-мутациями – в Европе «ПиТиСи терапьютикс» (PTC Therapeutics) получила на него добро в октябре 2014 года. Надежда, однако, здесь слабая, учитывая отказ регулятора в начале 2016 года.
Аталурен, будучи модулятором транскрипции, относится к восстанавливающим протеины препаратам для страдающих генетическими патологиями, вызванными нонсенс-мутациями. Последние представляют собой изменения в генетическом коде, преждевременно останавливающие синтез незаменимых белков. Аталурен делает рибосомы менее чувствительными к преждевременным стоп-кодонам посредством организации вставки определенных родственных тРНК близ сайта нонсенс-кодонов, тем самым функциональный протеин становится похожим на немутировавший эндогенный.
На данный момент одобрены пять препаратов на основе терапии антисмысловыми олигонуклеотидами: «Витравен» (Vitravene, фомивирсен), «Макуджен» (Macugen, пегаптаниб), «Кинамро» (Kynamro, мипомерсен), «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен) и «Спинраза» (Spinraza, нусинерсен). Изображение: EMBO Molecular Medicine.
Мосмедпрепараты
