Как сегодня определяют биологический возраст человека и при чем тут машинное обучение
Идея «линии жизни», которая спрятана где-то внутри человека и отмеряет отведенный ему срок, многим кажется привлекательной. Иначе почему кто-то седеет уже в 30, а кто-то ездит на велосипеде и в 90? Пока одни протягивают ладони гадалкам, а другие ходят с вопросом к кукушке, третьи уповают на достижения науки и сдают анализы на биомаркеры возраста. И хотя последний метод определения «истинного», биологического возраста кажется гораздо более достоверным, чем первые два, к толкованию его результатов стоит подходить не менее осторожно. «Чердак» рассказывает, по каким приметам сегодня ученые определяют возраст людей и как эти приметы ищут.
У старости нет четкого определения. Нет и определенного возраста, после которого становятся стариками. Никто не может знать наверняка, стар он уже или нет, зато все знают, что за старостью приходят болезни и смерть. Возраст, записанный в документах, не много может сказать о шансах отдалить ее приближение. Правда, давно известна кривая Гомпертца, описывающая риск смерти в зависимости от возраста, но она дает лишь усредненное значение. А для конкретного человека этот риск может быть существенно выше среднего – например, если он болен прогероидными болезнями, ускоряющими старение, или, наоборот, заметно ниже, если он, например, сверхдолгожитель. Поэтому медикам нужен более надежный инструмент – что-нибудь типа портрета Дориана Грея, взглянув на который, они могли бы определить настоящий, биологический возраст человека.
Найти его несложно, если у вас есть достаточно большая выборка пожилых людей одного возраста. Достаточно регулярно измерять у них разные физиологические показатели и подсчитывать ежегодную смертность. А дальше строить модели, предсказывающие риск умереть на основе предыдущих измерений, и искать среди них наиболее убедительного пророка.
Но то, что хорошо работает с пожилыми людьми, плохо применимо к молодым. Хотя до смерти им, как правило, далеко, далекость этого «далеко» может сильно разниться в зависимости от их здоровья. Сегодня известно множество болезней, появляющихся с возрастом и ускоряющих старение: рак, сердечно-сосудистые заболевания, деменция, остеопороз. Список постоянно пополняется. Например, до сих пор идут споры по поводу ожирения – считать его признаком ускоренного старения или нет? Известно, что в жировой ткани накапливается множество старых клеток, которые потом заражают старостью соседей. Значит, и молодой человек с ожирением может оказаться ближе к смерти, чем его здоровые сверстники.
Тем не менее редкий прорицатель способен заглянуть настолько далеко в будущее. Чтобы с большей уверенностью говорить о рисках смерти молодых людей, исследование пришлось бы растянуть на десятки лет, а ответ нужен уже сейчас. И нужен не только пациентам с подозрением на ускоренное старение, но и исследователям, которые бьются над созданием таблетки от старости, ведь это их единственный шанс проверить, удается их лекарству омолодить участников эксперимента или нет.
В отличие от пожилых людей, для которых мерилом возраста оказывается близость смерти, молодым людям приходит на помощь статистика. Ученые измеряют разные параметры у сотен тысяч людей разного возраста, ищут характерные возрастные изменения и составляют усредненный график для каждого параметра или их сочетания. Дальше на этом графике можно найти результат для каждого испытуемого и оценить его биологический возраст относительно среднестатистического сверстника.
Но важно помнить, что такая оценка очень сильно зависит от исходной выборки. Поиски биологических маркеров оказываются в той же ловушке, что и генетические тесты: предсказания, которые сбываются для привилегированных белых мужчин, могут оказаться бессмысленны для женщин-иммигрантов, но первые оказываются участниками исследований гораздо чаще, чем вторые.
Кроме того, различия между поколениями могут быть следствиями социальных, а не возрастных изменений. Например, некоторые исследователи полагают, что особенный микробный состав в кишечнике пожилых людей связан вовсе не с возрастом, а с тем, что они привыкли питаться другой пищей и т.н. западная диета, насыщенная жирами и углеводами, их не затронула. Но, несмотря на все эти соображения, более точного способа определить биологический возраст нестарых людей, чем сравнение со средним значением, у нас пока нет.
На чем гадаем
При желании тайное знание о будущем можно почерпнуть из чего угодно: от кофейной гущи до полета священных птиц. Однако не каждая птица своим полетом предсказывает судьбу империи и не любое измерение может служить надежной опорой для пророчеств. Чтобы избежать гаданий на непроверенных источниках, в 2004 году Американская федерация исследований старения сформулировала требования, которым должен удовлетворять маркер биологического возраста. Забегая вперед, скажем, что соответствовать им оказалось совсем непросто.
1. Измерить его должно быть легко, а процесс измерения не должен причинять вред здоровью человека и ускорять старение. Логичное ограничение, которое, впрочем, доставляет немало неудобств ученым. Например, оно ограничивает набор клеточных типов, которые можно использовать. Большинство анализов приходится проводить на лейкоцитах (единственных полноценных клетках крови), и не всегда понятно, происходят ли те же возрастные изменения в клетках других тканей.
2. Он должен предсказывать риск смерти. Научившись предсказывать хронологический возраст людей, необходимо проверить, что вы распознаете и отклонения от среднего – тех, кто стареет слишком быстро или слишком медленно. Но убедиться в этом мы сможем только тогда, когда эти люди начнут умирать раньше или позже срока. Это означает, что все подсчеты, проведенные на молодых людях, не имеют реальной значимости, если не подтверждены аналогичными измерениями на пожилых и связью с риском умереть.
3. Он должен опираться на биологические процессы старения. Этот критерий призван отсеять всех желающих гадать на кофейной гуще и отражению в воде. Седина, например, чаще всего связана с возрастом, поэтому могла бы служить его маркером. Однако она не имеет никакого отношения к изнашиванию организма, а люди, седеющие в 30 лет, зачастую умирают не раньше своих сверстников.
4. Он должен работать не только для человека, но и для животных. А это требование связано со стандартами клинических испытаний. Если ученые однажды найдут долгожданную таблетку от старости и решат лечить с ее помощью людей, то от них потребуют предварительные исследования на животных. И для чистоты эксперимента хорошо бы, чтобы омоложение мышей оценивали по тем же признакам, что и омоложение людей.
Сегодня за предсказаниями о судьбах людей ученые обращаются к трем привычным мойрам, трем богиням судьбы, прядущими нить человеческой жизни, – трем основным маркерам биологического возраста.
Атропос
Самая страшная из мойр, Атропос, обрывает нить и выбирает способ смерти человека. В медицинских работах, чтобы предугадать ее решение, используют индексы хрупкости. Сначала исследователи составляют список симптомов, которые в популяции встречаются достаточно часто и негативно сказываются на здоровье. Это может быть возрастное заболевание вроде остеопороза, опухоли или атеросклероза или нарушение работы отдельных органов: плохое зрение, слабый мышечный хват или неспособность двигаться без поддержки. Каждому пациенту ставят «оценку» 0 или 1 за каждый пункт и суммируют баллы по всему списку. Чем больше проблем человек собрал в своем организме, тем выше значение его хрупкости.
Эти индексы оказались очень удобны. Их легко собрать, для этого достаточно лишь медицинского осмотра, и они надежно предсказывают ближайшие последствия, например потребность в ежедневном уходе или тот самый «риск смерти от всех причин». Но их очень сложно применить к молодым людям – разве что к тем, кто раньше срока завел себе какое-нибудь тяжелое заболевание.
Как изменяется вероятность выжить с течением времени у людей с разными индексами хрупкости (FI). Williams et al., The Journals of Gerontology: Series A.
Поэтому, чтобы оценить скорость старения здесь и сейчас, используют индекс из множества параметров, отдаленно связанных с возрастными болезнями. Например, в американском исследовании CALERIE, изучающем влияние ограничения калорий на здоровье, ученые измеряют сразу 18 разных признаков: индекс массы тела, количество гемоглобина, холестерина и мочевины в крови, состояние слизистых оболочек и так далее. И оказалось, что биологический возраст 38-летних участников исследования, измеренный с помощью этого составного параметра, колеблется от 30 до 50. Есть и еще один нюанс: никакой из индексов хрупкости ничего не говорит нам о причинах старения. Он измеряет только следствия, предугадывая взмах ножниц Атропос.
Лахесис
Вторая мойра, Лахесис, отмеряет длину нити при рождении ребенка. Биологический аналог этому, конечно же, длина теломер. Теломеры, концевые участки ДНК, укорачиваются с каждым делением клетки и рассчитаны у человека в среднем на 50 делений. Когда они достигают критически малой длины, клетка теряет способность размножаться и с этого момента может считаться старой.
Долгое время считалось, что длина теломер определяет срок годности человеческого организма в целом. Известно также, что теломер можно лишиться под действием окислительного стресса или воспаления. Даже психологический стресс, как следует из некоторых работ, сокращает отмеренную клеткам жизнь. А средняя длина теломер у человека, как оказалось, коррелирует со смертностью, хоть и не связана с развитием конкретных заболеваний.
Правда, при ближайшем рассмотрении оказывается, что и Лахесис не так проста. Каждому человеку она отмеряет свой срок, руководствуясь одной ей ведомыми соображениями. У женщин, например, теломеры длиннее, чем у мужчин, а у африканцев – короче, чем у европейцев. Кроме того, теломеры тем длиннее, чем старше был отец ребенка в момент зачатия, и тем короче, чем старше была его мать.
Более того, отмеренная нить не всегда укорачивается с годами, а иногда, наоборот, растет! В стволовых клетках, которым необходимо делиться, работает теломераза – фермент, достраивающий ДНК с концов. Она может наращивать нить быстрее или медленнее в зависимости от типа клетки или условий жизни. Известны даже случаи, когда теломеры со временем и вовсе становились длиннее – например, у жителей Коста-Рики они росли в сухой сезон и уменьшались в сезон дождей.
Как менялась длина теломер в экспериментах с 11 овцами. LTL – относительная длина теломер, возраст указан в неделях Dugdale and Richardson, Philosophical Transactions B.
У некоторых пожилых людей теломеры становятся длиннее после 75 лет. Наконец, в недавнем близнецовом эксперименте NASA выяснилось, что теломеры могут вырасти всего за год жизни на орбите. Так, по крайней мере, случилось со Скоттом Келли.
Возможно, эти истории связаны с тем, что мы не очень точно умеем измерять длину теломер. В подавляющем большинстве работ исследователи оценивают среднюю длину этих последовательностей, не учитывая, что в разных клетках и даже на разных хромосомах в пределах одной клетки она может различаться. Поэтому, когда мы читаем, что у кого-то теломеры стали длиннее, например в результате медитации, это может означать в том числе, что у него изменилось соотношение клеток в крови. Старых клеток с короткими теломерами стало меньше, а молодых с длинными – больше. А если это так, то обмануть Лахесис, оказывается, не так просто, и даже медитация здесь не поможет.
Теломеры, на первый взгляд, кажутся удобным оракулом: их длину легко измерить, они связаны и с риском смерти, и с глубинными процессами старения клеток. Правда, мы не до конца понимаем, как на самом деле изменяется их длина с течением жизни. И не вполне уверены, что у всех клеток организма она меняется одинаково. А кроме того, теломеры не соответствуют четвертому критерию биомаркера: по этому признаку человека сложно сравнивать с другими животными. У мышей, без которых не обходится ни одно клиническое испытание, теломераза работает в течение всей жизни, а сами теломеры гораздо длиннее. Тем не менее жить дольше им это не помогает.
Клото
Третья сестра, Клото, прядет нить человеческой судьбы, накручивая ее на свое веретено, и то же самое происходит с ДНК в каждой клетке организма. С течением жизни нити ДНК в ядре клетки переупаковываются: многие участки сворачиваются, скрывая тем самым записанную на них информацию, а другие, наоборот, раскрываются. За это отвечают метильные группы, которые ферменты навешивают в определенных местах на ДНК. Чем больше метильных групп, тем плотнее сворачивание, чем меньше – тем слабее.
Собрав данные о том, в каких местах ДНК метилируется с возрастом, американец Стив Хорват придумал в 2013 году первые эпигенетические часы, или часы метилирования. Они представляют собой набор из 353 участков, среди которых 193 приобретают метильную группу со временем, а 160 – теряют. Позже появился второй вид часов – часы Хэннама, покороче, всего из 71 участка, и новые варианты продолжают возникать.
Часы метилирования, как и теломеры, неплохо предсказывают срок жизни, но не зависят ни от пола, ни от расы. Они позволяют оценить скорость старения даже отдельных клеток. Например, с их помощью удалось показать, что у больных прогерией (преждевременным старением) внутриклеточное время течет не так, как у пожилых людей, зато многие опухолевые клетки стареют быстрее, чем их «здоровые» соседи. Клото не щадит никого, и эпигенетические часы можно по такому же принципу построить и для других организмов. Правда, для каждого вида придется искать свой набор ключевых участков.
Проблема с часами метилирования состоит в том, что мы до сих пор не понимаем, почему именно эти области ДНК оказались ключевыми для старения.
Несмотря на то, что с их помощью мы можем довольно точно подсчитать, до какой степени уже спрядена нить человеческой жизни, сам набор участков – лишь продукт статистической обработки данных, и мы не знаем, в какой степени им можно верить.
Чтобы избежать этого недоразумения, Хорват предложил объединить часы метилирования с индексом хрупкости в одну систему и назвал ее PhenoAge. Вместе с коллегами он взял 88 белков, количество которых в плазме крови изменяется с возрастом, и откалибровал по ним свои часы, то есть составил список участков ДНК, метилирование на которых изменяется в соответствии с концентрацией того или иного белка в крови. Это удалось сделать для 12 белков, и собранная из них единая модель оказалась способна предсказать не только действия Клото, но и решения Атропос, то есть не просто время жизни, но еще и время до развития сердечно-сосудистых заболеваний или опухолей.
Мойра глубокого обучения
Несмотря на обилие предсказателей, которыми наука обросла за последние десятки лет, она все еще остерегается однозначных ответов. Дело в том, что, как бы ни были уверены в себе отдельные провидцы, их пророчества плохо стыкуются друг с другом.
От случая к случаю часы Хэннама могут оказаться точнее часов Хорвата, их обоих может перещеголять в точности индекс хрупкости, а в некоторых работах ни один из маркеров – ни индекс хрупкости, ни длина теломер, ни эпигенетические часы – не оправдал возложенных на него надежд.
Разрешить этот парадокс можно, лишь предположив, что каждый из биомаркеров измеряет только одну из сторон старения, оценивая тот процесс, по которому он был откалиброван. Один провидец смотрит за ножницами Атропос, другой – за движением рук Лахесис, третий – за вращением веретена Клото, но ни один из них не в силах вывести из своих наблюдений судьбу нити, тот самый биологический возраст, с вопросом о котором мы к ним обращаемся.
Истинный срок жизни, если он действительно нам отмерен, все еще ускользает от ловушек, расставленных на него научным методом. Каждый прорицатель работает в рамках своей специализации, в зависимости от контекста и обстоятельств. И чем конкретнее мы сформулируем для него вопрос, тем выше шанс, что он угадает с ответом.
Впрочем, помимо попыток разобраться в известных нам «мойрах», можно поискать за их спинами что-то более грандиозное, причем настолько, что не видно «взгляду» человеческого интеллекта. Главное – владеть методикой обработки данных. Примерно так со стороны выглядят попытки определить биологический возраст с использованием машинного обучения.
Основатель компании Insilico Medicine Александр Жаворонков с коллегами научили нейронные сети предсказывать возраст на основе самых разных данных, будь то анализ крови, профиль экспрессии генов, кишечная микрофлора или просто фотография глаза. И точность их пророчеств оказалась довольно высока: у случайно выбранных людей они определили хронологический возраст с точностью до 2-6 лет.
Снимки глаза, которые использовались для обучения нейронной сети предсказывать биологический возраст человека. Bobrov et al., Aging.
Модели, построенные с помощью машинного обучения, пока удовлетворяют только первому критерию: их действительно легко создать, не травмируя пациента. С биологической же точки зрения они пока напоминают чашу с водой, по которой, следуя неведомым закономерностям, бегут многозначительные круги. Чтобы довериться оракулу ex machina, нам придется разобрать каждую модель на составные части и выяснить, чем особенны те гены и те кишечные микробы, которые отобрала нейронная сеть.
А до тех пор к ее предсказаниям придется относиться так же, как это делали древние, – попросту верить (или не верить) в таинственную силу пророчества, опирающегося на нечто по ту сторону человеческого понимания.
Полина Лосева, «Чердак»
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
