Что такое клеточная терапия и сделает ли она человека бессмертным
Человек начинает развиваться с одной клетки. Накопленные в клетках же мутации приводят к старению, а значит, к возрастзависимым болезням и смерти. Что будет, если приручить этот могущественный механизм и с его помощью лечить людей, а то и повернуть время вспять? Биолог Александр Тышковский рассказал, как клеточная терапия уже сегодня омолаживает мышей и позволяет улучшать состояние больных паркинсонизмом и можно ли будет в ближайшем будущем выращивать не только искусственное мясо, но и запасные органы для человека.
Что такое старение и как оно происходит на клеточном уровне?
Старение — это процесс повреждения организма, происходящий на самых разных уровнях. Есть молекулярные повреждения. Самые известные из них — мутации в ДНК, которые увеличивают риск развития рака, или, скажем, аномальные скопления белков в тканях мозга — один из факторов риска болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенная форма деменции, нейродегенеративное заболевание, которое проявляется в накоплении в тканях мозга масс белка бета-амилоида и тау-белка, что приводит к нарушению его функции. В результате на ранних стадиях у больного возникают расстройства кратковременной памяти, затем болезнь добирается до долговременной памяти, нарушаются речь и когнитивные функции, больной теряет способность ухаживать за собой. Нарастающая потеря функций организма ведет к смерти. В основном болезнь Альцгеймера поражает людей в возрасте старше 65 лет. По оценкам исследователей, к 2050 году число больных в мире может превысить
Следующий уровень повреждений — клеточный. Когда в клетке появляются повреждения, во многих случаях она способна справиться с «поломками»: есть механизмы репарации (починки) ДНК или, например, протеолиза — расщепления поврежденных белков. Но механизмы самозащиты неидеальны, и, когда поломок в клетке становится слишком много, у нее есть три возможных исхода. Первый — перерождение клетки в раковую: накопившиеся мутации приводят к тому, что клетка выходит из-под контроля, начинает безостановочно делиться и причинять вред организму. Второй вариант, пожалуй, самый гуманный для тела — самоликвидация клетки (этот механизм называется апоптозом). Третий исход — промежуточный: клетка не погибает, но при этом под гнетом поломок перестает делиться и выполнять свои биологические функции. Такие клетки называют сенесцентными (от англ. senescence — «дряхление», «старение») или «клетками-зомби»: ведь в некотором смысле они ни живы, ни мертвы. Отдельные исследования показывают, что от этих клеток все-таки есть польза: например, они помогают сохранить ткань после острой травмы. Но в долгосрочной перспективе вреда от них, по-видимому, все же больше. В частности, сенесцентные клетки выделяют в ткань факторы воспаления, тем самым вызывая новые повреждения в других клетках. Таким образом, поломки отдельных молекул в итоге разрастаются до уровня целого органа, как лесной пожар. Это неизбежно приводит к серьезным патологиям в организме.
Параллельно с накоплением сенесцентных клеток у нас с возрастом уменьшается количество стволовых клеток. Именно они ответственны за регенерацию, замену умерших клеток новыми. Со временем в стволовых клетках тоже возникают повреждения, в результате чего они могут стать сенесцентными или погибнуть. По итогу у старого организма хуже происходит регенерация тканей, и в этом легко убедиться даже невооруженным глазом: порез на руке у пожилого человека заживает медленнее, чем у молодого.
Это неполный список механизмов старения, но уже по нему заметно, что повреждений много и каждое из них может вызвать последующие. С возрастом этот снежный ком становится все больше, у человека возникают хронические заболевания, и в конечном итоге он умирает. Причем возникновение поломок с возрастом — процесс во многом случайный. Что произойдет раньше: накопятся мутации и возникнет рак, накопятся сенесцентные клетки и случится инфаркт миокарда или появятся агрегаты бета-амилоидов, а с ними и болезнь Альцгеймера, — это своего рода русская рулетка, в которую каждый из нас вынужден играть. Впрочем, в том, что все механизмы старения взаимосвязаны, есть и положительный момент: если мы сможем с молодых лет существенно замедлить накопление основных видов повреждений, то у человека одновременно снизятся и риск рака, и риск болезни Альцгеймера, и риск инфаркта.
Какие клеточные технологии помогают предотвращать или замедлять болезни?
Поскольку у нас в организме уже есть специальные клетки, задача которых — бороться со многими заболеваниями, логичным кажется использовать их в новых медицинских целях. Речь, конечно, о нашей иммунной системе, а лечение болезней с ее помощью называются иммунотерапией. Например, можно взять у больного человека его собственные иммунные клетки и в лабораторных условиях «натравить» их на конкретную болезнь этого пациента. Самый яркий пример такой технологии — CAR-T (Chimeric Antigen Receptor, или химерный рецептор антигена). Работает этот метод так: допустим, перед нами пациент с некоторым видом рака крови. У этого больного берут иммунные клетки, отвечающие за поиск и уничтожение «неправильных» клеток в организме, — T-лимфоциты. В лаборатории с помощью генной инженерии к ним «пришивают» определенный рецептор, который позволяет им прицельно обнаружить раковые клетки больного. Затем эти клетки пересаживают обратно пациенту, где они успешно выполняют свое предназначение и избавляют человека от болезни. В США этот метод уже одобрен для лечения нескольких видов рака крови.
Кстати, этот же подход можно использовать и для борьбы с механизмами старения. Для этого достаточно «натравить» Т-лимфоциты не на раковые, а на сенесцентные клетки. Ученые подтвердили эффективность такой терапии на мышах, где им удалось помочь грызунам, страдающим от фиброза печени.
Можно ли омолодить сами клетки?
Можно. Более того, сегодня ученые умеют доводить взрослую клетку организма до ее эмбрионального состояния. Дело в том, что во взрослом состоянии у нас нет клеток, способных дать начало любому типу клеток. Даже стволовые клетки ограничены в своих возможностях: стволовая клетка печени не сможет дать начало клетке сердечной мышцы, и наоборот. Однако каждый человек начинается с клеток, которые впоследствии дают начало всем взрослым клеткам организма, — с эмбриональных клеток.
В 2006 году японский исследователь Синъя Яманака впервые сумел превратить взрослую клетку организма в похожую на эмбриональную. По сути он смог обратить процесс взросления клетки, за что в 2012 году получил Нобелевскую премию. Для этого было достаточно ввести во взрослую клетку четыре гена, которые в честь ученого были названы факторами Яманаки. А сами клетки получили название индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPS-клеток).
Эта технология дала ученым огромные возможности, в том числе позволила превращать один тип клеток в другой. К примеру, мы можем взять клетку кожи (фибробласт) у взрослого человека, откатить ее в эмбриональное состояние, а потом вырастить из нее клетку печени, мозга и тому подобное. В этом случае нам уже не нужно замораживать стволовые клетки пуповины с детства, потому что для любого взрослого человека можно в течение месяца получить его «эмбриональные» клетки. Но самое главное, эти клетки будут еще и биологически молодыми, то есть в них будет гораздо меньше повреждений, чем в аналогичных взрослых клетках.
Неудивительно, что эта технология уже нашла применение в клинической практике. К примеру, два года назад ученые вырастили для одной пациентки молодые клетки роговицы глаза, тем самым восстановив ей зрение. Другой яркий пример — лечение болезни Паркинсона — нейродегенеративного заболевания.
Болезнь Паркинсона — нейродегенеративное неврологическое заболевание моторной системы. Его вызывает прогрессирующее разрушение и гибель нейронов, вырабатывающих нейромедиатор дофамин, что ведет к нарушениям двигательной функции и работы мозга. Оно начинается с тремора (дрожи) в одной из конечностей, а заканчивается тем, что больной оказывается прикован к постели и не способен себя обслуживать. Болезнь Паркинсона часто проявляется в старости, но может развиться и у 30–40-летних.
Ученые берут у больного клетки кожи, после чего с помощью технологии iPS выращивают из них новые молодые клетки мозга и пересаживают их обратно пациенту, но на этот раз уже в мозг. В результате такая терапия позволяет замедлить прогрессирование заболевания, а в некоторых случаях даже улучшить показатели здоровья больных. Конечно, полностью вылечить заболевание с помощью этой терапии пока не удалось, но текущий результат уже большой прорыв. Особенно с учетом того, что эффективных лекарств, излечивающих болезнь Паркинсона, до сих пор нет.
Можно ли с помощью iPS-технологии омолодить все клетки организма?
Теоретически, если мы научились обращать старение на уровне каждой отдельной клетки, можно это сделать и для всего организма. Но практически это сделать крайне сложно: ведь у человека десятки триллионов клеток. Достать, омолодить и вернуть каждую из них обратно — идея не самая перспективная. Можно, конечно, попробовать омолодить клетки не в лаборатории, а прямо в организме. Для этого понадобится вирус, который доставит в клетки те самые факторы Яманаки. Правда, эта технология пока довольно рискованная: если перестараться и довести клетки до «эмбрионального» состояния, они могут переродиться в раковые и привести к образованию опухоли. Поэтому сейчас ученые ищут золотую середину, включая факторы Яманаки на ограниченное, короткое время. Таким образом ученые пытаются омолодить клетки, но не допустить их превращения в «эмбриональные».
У этих манипуляций есть результат: временное применение технологии iPS в мышах привело к тому, что их биологический возраст по многим физиологическим параметрам уменьшился, а качество здоровья повысилось. При этом рак у них чаще не возникал. Приведет ли это к тому, что мышь станет жить дольше, пока неизвестно — на выяснение этого нужно время. Но перспективы у подхода, безусловно, высокие.
Что касается применения на людях, то, скорее всего, первое время эта технология будет тестироваться для лечения отдельных заболеваний. Для этого можно вводить гены не во все клетки организма, а лишь в тот орган, который мы хотим «починить». Профессор Гарвардского университета Дэвид Синклер продемонстрировал эффективность такого подхода для восстановления зрения у пожилых мышей и мышей, страдающих от глаукомы.
Как это можно сделать? Возьмем какой-нибудь вирус, например аденоассоциированный, и загрузим в него факторы Яманаки. Если мы введем такой вирус в кровь, то большинство вирусных частиц осядут в печени. Если же сделать инъекцию вируса в глаз, то вирусные частицы не смогут покинуть этот изолированный орган, и весь терапевтический эффект сконцентрируется в нем. Группа Синклера ввела вирус с факторами Яманаки в глаз пожилым мышам и мышам с глаукомой. В результате у них действительно улучшилось зрение: пожилые мыши стали видеть не хуже молодых.
Можно ли выращивать органы и заменять ими старые?
Другое интересное применение технологии iPS-клеток заключается в том, чтобы с помощью нее выращивать для пациента новый молодой орган на замену старому. На сегодняшний день есть два способа это сделать. Первый — напечатать орган на 3D-принтере. Звучит немного футуристично, но это уже реальность: в 2019 году в Израиле группа ученых напечатала на 3D-принтере слой за слоем сердце из клеток сердечной мышцы и стенок кровеносных сосудов. Правда, сердце было размером с кроличье и не сокращалось как единое целое, только на уровне отдельных мышц. Впрочем, эти недостатки имеют скорее технический характер и, возможно, будут доработаны в будущем. В этом случае подобная технология окажется по-настоящему революционной. Во-первых, она решит проблему нехватки доноров органов, поскольку теперь каждому человеку можно будет вырастить свой орган «под ключ». А во-вторых, пересадка такого органа не приведет к иммунному отторжению: ведь новый орган будет напечатан из клеток самого пациента.
Кстати, выращивание органов в лаборатории сможет сохранить нас не только здоровыми, но и сытыми. Подобный подход применяется для создания искусственного мяса. Для этого ученые вначале делают из желатина каркас для мышечных волокон, после чего «напрыскивают» на него молодые мышечные клетки. Эти клетки прорастают в каркас и в какой-то момент замещают желатин. В результате образуются самые настоящие мышечные волокна, повторяющие по своей форме исходный желатиновый каркас. В последнее время технологиями выращивания искусственного мяса начал активно интересоваться крупный бизнес . Например, в 2020 году компания KFC заключила договор с российской лабораторией 3D Bioprinting Solutions о разработке технологии 3D-печати куриных наггетсов. Вполне возможно, что благодаря клеточным технологиям убийства животных для пропитания скоро останутся в прошлом: такой же вкусный и свежий мясной стейк можно будет без труда напечатать на 3D-принтере.
Второй способ создать для человека новый орган — вырастить его в животном, например в свинье. Для этого берут эмбрион свиньи и вносят определенную мутацию, в результате которой у животного не может развиться один определенный орган, скажем поджелудочная железа. Свинья не может выжить без поджелудочной, поэтому такой эмбрион просто погибнет. Но если добавить в него iPS-клетки человека, они смогут дать начало поджелудочной железе. В результате вырастет свинья, у которой вся поджелудочная будет построена из клеток человека. Остается лишь вырезать этот орган и пересадить его пациенту.
С помощью этой технологии уже удалось вырастить у мышей поджелудочную железу крыс, а у крыс — поджелудочную мышей. К сожалению, вырастить человеческий орган в свинье оказалось куда более сложной задачей. Дело в том, что человеческие клетки плохо приживаются в свином эмбрионе: вопреки известному заблуждению, свинья генетически довольно сильно отличается от человека. Другое дело — обезьяны. И действительно, в эмбрионе макаки человеческие клетки приживались гораздо лучше.
Можно ли восстановить нервы при помощи клеточных технологий?
В рамках уже упомянутой работы Синклера проводился еще один интересный эксперимент: факторы Яманаки вводили в глаза мышам, которым предварительно перерезали зрительный нерв, непосредственно соединяющий глаз с мозгом. Благодаря технологии iPS нерв начинал расти, наблюдалась регенерация. Если удастся перенести этот подход на человека, это позволит лечить многие неврологические заболевания — например, восстанавливать активность парализованным людям. В настоящее время для таких людей разрабатываются экзоскелеты, чтобы они могли двигать искусственными конечностями. Применение технологии iPS могло бы вернуть больным возможность вновь управлять своими руками и ногами.
Когда подобные технологии станут реальной практикой?
Сложно назвать точные сроки. Даже когда речь идет о более-менее простых технологиях, скажем о лекарствах, их клинические испытания на человеке обычно занимают около 7–10 лет. Когда же мы говорим о таких сложных подходах, как клеточная терапия и генная инженерия, что-то предсказать становится крайне сложно.
С другой стороны, мы уже видим, как эти технологии плотно входят в нашу жизнь. Вакцина Sputnik V, спасающая нас от коронавируса SARS-CoV-2, фактически является примером генной терапии и в технологическом смысле мало чем отличается от метода омоложения организма с помощью вируса, несущего факторы Яманаки, — разница лишь в соотношении пользы и риска.
Технология выращивания молодых клеток в лабораторных условиях не очень рискованна, поскольку самая сложная часть этого процесса проводится вне организма пациента. Клинические испытания такого подхода для лечения определенных заболеваний уже идут, а значит, он вполне может войти в медицинскую практику в течение ближайших 10 лет. С другой стороны, системное омоложение здоровых людей с помощью факторов Яманаки связано с куда большим риском. Не думаю, что в ближайшие 10–15 лет нам стоит ждать повсеместного профилактического применения этой технологии. Хотя я буду только рад ошибиться.
ПостНаука
Портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru
