«Легкий беспорядок» в ДНК продлил жизнь дрожжам не хуже, чем голодание
Это еще одна форма стресса, которая в малых дозах может стать полезной для клеток
В течение жизни клетка может столкнуться со множеством стрессовых факторов: отравлением токсинами, нехваткой еды, гипоксией. Но, тем не менее, все они могут продлевать ее существование, если действуют в небольших количествах. Исследователи из Хьюстона нашли еще один вид стресса, который действует на клетки, – раскручивание ДНК. Оно запускает те же сигнальные пути, что и голодание – метод, признанный сейчас одним из самых перспективных в деле продления жизни.
Один из признаков стареющей клетки – переупаковка ДНК в ядре. При этом некоторые ее участки разворачиваются, делая расположенную на них информацию более доступной, но бо́льшая часть, напротив, плотно накручивается на гистоновые белки. Если же ДНК вдруг начинает активно раскручиваться, то для клетки это становится тревожным сигналом: это может либо быть следствием опасных мутаций, либо стать их причиной. В этот момент клетка должна перестать размножаться, запустить механизмы ремонта ДНК и восстановить ее изначальную структуру. Эти и другие процессы входят в реакцию клеток на стресс.
Помимо раскручивания ДНК стресс могут вызвать и другие факторы: свободные радикалы, образующиеся в результате дыхания, токсины (например, этиловый спирт), ионизирующая радиация, перепады температуры и так далее. Все они в больших количествах приводят к старению клеток и гибели организма. Однако давно известно, что в малых дозах все это, напротив, стимулирует рост и деление клеток, поскольку запускает в них механизмы внутреннего ремонта и таким образом увеличивает их жизнеспособность. Это эффект называют гормезисом, а факторы, вызывающие его, – горметинами.
Провести грань между малыми, полезными, и большими, губительными, дозами горметинов часто бывает непросто (как в случае алкоголя, например). Однако есть множество данных о том, как стресс продлевает жизнь – по крайней мере, у модельных организмов. Эталоном горметина, с которым сравнивают остальные факторы и по которому калибруют часы биологического возраста, сейчас считается ограничение калорий в ежедневной пище, то есть голодание.
Ученые из Хьюстона предположили, что раскручивание ДНК тоже может стать для клеток горметином, и проверили свою гипотезу на дрожжах. У них есть две копии генов, кодирующих основные гистоны. Вспомогательная копия поставляет около 15% всех гистонов клетки, а основная – оставшиеся 85%. Если выключить обе, дрожжи быстро погибают, потому что в отсутствие «катушек для наматывания» ДНК теряет свою пространственную структуру.
Поэтому исследователи сперва отдельно отключили основную копию и обнаружили, что это существенно сокращает жизнь клеток. Обычные дрожжи постарели (перестали делиться) примерно через 37 раундов размножения, а мутантные – уже через 30. А вот лишенные вспомогательной копии клетки неожиданно оказались более живучими и выдержали все 40 делений. Таким образом, небольшое раскручивание ДНК оказалось для клетки полезным стрессом.
Чтобы проверить, как именно отсутствие гистонов запускает стресс в клетке, ученые по очереди вносили в геном дрожжей дополнительные мутации. Если новая мутация по сравнению с отсутствием вспомогательной копии дополнительно продлевает жизнь, значит, она затрагивает новый механизм стресса. Если же дополнительного эффекта от мутации нет, значит, и ген, в котором она находится, и гистоны отвечают за один и тот же сигнальный путь.
Проверив несколько генов, исследователи обнаружили, что гистоны действуют через белок TOR, который уже известен как регулятор старения у разных организмов. Когда TOR активен, он запускает рост и деление клетки, при этом механизмы внутриклеточного ремонта теряют приоритет, что вскоре приводит к тому, что она изнашивается и стареет. Когда TOR не работает, рост и деление приостанавливаются, зато клетка получает возможность восстановить целостность своих молекул и органелл. Судя по всему, «легкий беспорядок» в укладке ДНК блокирует работу TOR, тем самым продлевая жизнь клетке. Показательно, что выключение вспомогательной копии гистонов повлияло на срок жизни дрожжей точно так же, как и мутация, имитирующая ограничение калорий.
Исследователи предположили, что этот механизм – возникновение легкого стресса в ответ на нехватку гистонов – может существовать не только у дрожжей, но и у многоклеточных животных. Они воспользовались статьями предшественников, которые изучали экспрессию генов в клетках нематоды, дрозофилы и мыши, несущих мутацию в гистоновых генах. Оказалось, что большинство генов, функции которых в основном связаны с сигнальным путем TOR, перестают работать при «гистоновом стрессе» как у дрожжей, так и у многоклеточных. Это означает, что в списке горметинов – кандидатов в способы продления жизни – появился еще один, сравнимый по силе и механизмам действия с ограничением калорий.
Статья Yu et al. Cellular response to moderate chromatin architectural defects promotes longevity опубликована в журнале Science Advances.
Полина Лосева, «Чердак»
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
