Гены, здоровье и микробиота связаны с долголетием, но как именно – мы пока не знаем
Люди всегда мечтали отсрочить старость и прожить дольше, но реальные научные успехи на этом поле не так велики: мы до сих пор мало знаем о том, какую роль в старении играют генетическая предрасположенность, клеточное деление, синтез белков и остальные процессы в организме. О том, почему старения так сложно избежать и есть ли у нас реальные перспективы жить дольше, ПостНауке рассказал кардиолог Ярослав Ашихмин.
Почему происходит старение?
Согласно теломеразной теории, к старению приводит укорочение теломер – концевых участков хромосом. Из-за этого клетки начинают меньше делиться. Но удлинение теломер во многих экспериментах не дает положительных результатов. Поэтому пока нельзя сказать, что, удлинив теломеры, мы повернем вспять процесс старения. Ученые из Университета Тель-Авива с помощью гипербарической барокамеры «омолодили» теломеры примерно на 25 лет в рамках эксперимента, но это промежуточные результаты. Есть итальянские эксперименты, где не удлиняют теломеры, а влияют на их сохранность. Это тоже важно, потому что теломеры еще и деформируются с возрастом.
Основные механизмы старения, помимо укорочения длины теломер, – системное воспаление, изменение клеточного матрикса с фиброзом, старение иммунной системы. Что такое системное воспаление? Некоторые считают, что это следствие некоторого общего патологического процесса, который сверху, как бы колпаком, накрывает весь организм за пределами болезни, и с этим нужно бороться. Получается принцип «давайте гасить системное воспаление во всем организме, авось мы предотвратим и воспаление, и болезни».
Старение иммунной системы – процесс, при котором появляется «дырка» в иммунной системе, в результате она не видит определенные виды рака. С течением жизни вероятность того, что в организме появится новый вид рака, клетки которого попадут в эту «дырку», увеличивается. В результате растут опухоли, которые не видит иммунная система.
Изменение внеклеточного матрикса тоже связано с функцией клеточных элементов. Его компоненты синтезируется в первую очередь фибробластами, они же отвечают за коллаген. Со временем развивается фиброз органов – увеличивается количество жестких типов коллагена, более жесткими становятся сами органы, из-за того что в них, как стропы, накапливается этот матрикс. Но, опять же, фиброз печени связан еще и с тем, что человек принимал алкоголь, ел жирную пищу, у него развился стеатоз печени, потом появился фиброз из-за болезни.
Нужно понимать, что само по себе старение не болезнь. В медицине есть сторонники healthy aging – здорового старения, при котором растет качество жизни пожилых, так что они остаются активными, меньше болеют, могут путешествовать. Есть те, кто считает, что патологический процесс старения далеко не у всех релевантен, потому что умирают все-таки от конкретных болезней. Некоторые люди – их немного – защищены от болезней. Условно говоря, они вели правильный образ жизни, и в возрасте 70 лет у них не проявляется гипертония, атеросклероз или онкология, нет других прогрессирующих заболеваний, и тогда на первый план выходят процессы старения.
Болезни старости
Когда речь идет о продлении жизни, мы говорим о борьбе с заболеваниями. У нас есть конкретные биомаркеры, стигмы болезней. Биомаркеры, получаемые с помощью лучевых методов диагностики, вроде коронарного кальция говорят о наличии скрытой болезни, предболезни, субклиническом поражении органов. «Субклиническое» означает, что еще нет клинических проявлений. Допустим, у человека есть атеросклероз, но сердце не болит. Мы в данном случае видим болезнь и назначаем не какой-то абстрактный геропротектор, влияющий на все, а конкретно статин, который и влияет на конкретно найденный фактор риска.
Геропротекторы – общее название группы лекарств, которая, как считается, способна положительно влиять на продолжительность жизни.
Можно отойти на уровень дальше: когда нет коронарного кальция, еще нет болезни, но уже есть высокий холестерин, высокий стресс и конкретный набор факторов риска. Если факторов риска очень много, то мы можем уже здесь назначить статины– они будут предотвращать смерть от наиболее вероятно развивающихся патологий и таким образом продлят жизнь.
Потенциально можно еще углубиться, к генам, и посмотреть, какие есть мутации. Есть большая разница между мутациями и полиморфизмами. Мы можем у пациента с высоким холестерином посмотреть на мутации в определенных генах: если они есть, это еще сильнее повышает риск болезней сердца. В идеале получается сплав из биомаркеров и генетики, но посмотреть только на гены без биомаркеров мы пока что не можем. Есть анализы на наличие мутаций в генах BRCA ½. Например, Анджелина Джоли, узнав о болезни, которая с высокой долей вероятности сократит ее жизнь, – раке молочной железы, – сделала себе интервенцию: удалила молочные железы. Медицина работает с факторами риска.
Люди смотрят на самые распространенные болезни и учатся предотвращать их. Но суровая правда жизни заключается в том, что есть широкий спектр болезней, от которых люди умирают, и не все они распространены и изучены. Чем меньше распространена болезнь, тем меньше у нас научных данных для того, чтобы понимать, как ее профилактировать. Например, глиобластома – одна из самых агрессивных форм опухоли мозга. Люди от нее умирают постоянно. (Кстати, есть мнение, что развитие глиобластомы может быть связано с использованием мобильных телефонов – об этом периодически пишут в научном сообществе.) Но у нас нет рекомендаций по тому, как профилактировать глиобластому, никто не говорит, с какой частотой необходимо делать МРТ, и мы вообще-то не знаем, как повлиять на риск возникновения этой опухоли.
Некоторые говорят, что старение – это глобальный процесс и что на самом деле стареет лишь межклеточный матрикс. Со временем он становится более жестким. Но мы не можем рассматривать процесс старения в отрыве от болезни. Если бы у нас был идеальный мир, в котором все бегали и правильно питались, получали статины по показаниям, тогда, возможно, механизмы старения вышли бы на первый план. Но пока это красивая мечта, которая в отношении подавляющего числа пациентов неактуальна. Можно взглянуть на огромное количество пожилых людей, которые выживают за счет приема лекарственных препаратов. Моему дедушке 90 лет, он получает восемь таблеток в день. Он долгожитель, но я ему не профилактирую старение, а лечу сердечную недостаточность.
Помогут ли лекарства?
Самой эффективной мерой против старения остается ограничение потребления продуктов питания и физическая активность. Физические нагрузки и правильное питание могут помочь выиграть несколько лет – не десятилетия, но два, три, иногда пять лет.
Даже в экспериментах на животных нам пока не удается найти лекарств, которые реально решают проблему старения. Тут можно отметить разве что рапамицин. Он был открыт как антибиотик, но в 2009 году при исследовании на мышах выяснилось, что рапамицин увеличивал продолжительность их жизни – как у самцов, так и у самок. Это довольно значительное открытие в области старения, потому что впервые фармакологический агент увеличил жизнь млекопитающего. Журнал Science тогда назвал это исследование одним из главных научных достижений 2009 года. В 2019 году ученые из медицинского колледжа при Дрексельском университете пытались использовать рапамицин на людях. Они наносили его, как крем, добровольцам на руку и наблюдали за результатами. Рапамицин блокирует белковый комплекс TOR, отвечающий за размножение клеток. И действительно, у испытуемых сократилось количество морщин, но это всё очень условные показатели, экспериментов мало. При этом использовать рапамицин на практике невозможно, так как он обладает огромным количеством побочных эффектов.
Существует интересный популяционный подход, недавно о нем рассказали в журнале New England Journal of Medicine: здоровым людям давали сразу четыре лекарства – статин, диуретик, бета-блокатор и аспирин. Есть персонализированная медицина, в которой учитываются болезни и факторы риска каждого пациента, а в этом эксперименте, не разбираясь, есть гипертония или нет, есть нарушение липидного обмена или нет, просто всем назначили одинаковые препараты. И оказалось, что их прием существенно предотвращает возникновение сердечно-сосудистых заболеваний даже у здоровых людей. То есть наша популяция насыщена факторами риска настолько сильно, что в сторону улучшения сработала даже антиперсонализированная медицина.
Также наблюдается, что радиация в малых дозах продлевает жизнь мух и мышей, но это опять же спорно с точки зрения влияния на человека.
Почему сложно выявить роль наследственности?
Продолжительность жизни зависит от нашего генетического бэкграунда. Российская компания GERO, например, считает, что нашим старением управляет что-то вроде генетической программы. Они говорят, что на самом деле у каждого человека есть около 60 мутаций. Они не настолько критичны, чтобы приводить к болезни, но приводят к изменению белков: обрезают белок раньше, чем нужно. В этом направлении работают, но о каких-то результатах можно говорить лет через двадцать.
Сейчас врачи могут, изучив данные, сказать: «Вам особенно важно употреблять в пищу овощи и фрукты. Всем необходимо, но вам – особенно». Однако таблетку дать не получится. Хороший пример – артериальная гипертензия, в ней до сих пор скрытая наследуемость – 50%. То есть, казалось бы, удивительная вещь: генетики способны на многое, гипертонии (гипертензии) подвержены 30–45% населения, это генетически детерминированное заболевание, но только половина случаев может быть объяснена генетическими полиморфизмами. А в остальной половине мы знаем, что генетика играет роль, но какие конкретно сочетания генов – не знаем. Это и есть скрытая наследуемость. Мы пока не имеем о ней представления, потому что гены ученые посчитать могут, но что происходит уровнем выше – там, где мРНК и синтез белков, – понимают плохо. Протеомика у нас не развита.
Сейчас наши модели основаны на данных биомаркеров, а генетика практически не учитывается. Например, если у пациентов-мужчин старше 40 лет уровень «плохого холестерина», то есть липопротеинов низкой плотности выше, чем 4,9 ммоль/л, то назначение статинов снижает смертность. Но в большинстве случаев мы не знаем таких генов, наличие полиморфизма в которых позволило бы назначить эффективное лекарство.
Генетические полиморфизмы – это генетические маркеры, которые способны показать предрасположенность к той или иной болезни.
Можно проанализировать, насколько те же генетические полиморфизмы повышают риск развития того или иного заболевания, но это знание пока что не позволяет изменить стратегию лечения. Допустим, есть у нас человек, ему 18 лет, врач находит у него все известные полиморфизмы в отношении артериального давления, но не может назначить препарат для снижения давления, пока оно не повышается. А когда оно повысилось, препарат назначается, но он бы и так назначился. То есть специалист может сказать только: «Дорогой пациент, я понимаю, почему у тебя давление повысилось, смотри, сколько у тебя полиморфизмов». Но тактика ведения пациента практически не изменится.
А как надо? Надо провести исследование, которое позволит людям, имеющим большое количество генетических полиморфизмов, предрасполагающих к гипертензии, назначить в раннем возрасте препарат для снижения давления. Если мы докажем, что это влияет на смертность, тогда сможем назначать на основании генетики лекарства, а сейчас – нет. Поэтому генетический тест пока что никакой реально полезной информации не приносит людям. Он может быть необходим при планировании беременности для поиска редких мутаций у родителей, но за пределами этой области мало полезен.
То, в чем медицина сильна уже сейчас, – это нейродегенеративные заболевания: мы с очень высокой долей можем оценить риск развития болезни Альцгеймера на основании генетики. Но мы не можем ничего сделать для ее предотвращения. Если вдруг мы сможем вытаскивать из генетического анализа информацию о вероятностях развития болезней, мир изменится. Потому что генетический анализ, в отличие от развернутого «биомаркерного», с применением лучевых методов, делается просто и дешево.
Чем на более раннем этапе мы хотим поймать болезнь, тем более дорогостоящая технология нужна. Так что есть риск, что успехи в увеличении продолжительности жизни разделят человечество на две большие популяции: та, которая будет иметь доступ к диагностическим и лечебным технологиям, и та, у которой его не будет. Африка, например, еще долго останется Африкой, там не будет проводиться ни генетическое тестирование, ни молекулярная диагностика. Хотя, если генетические тесты будут дешевы, они в конечном счете придут и в условную Африку.
Как микробиота связана со старением?
Будущее науки о старении – в связке между эмоциями нервной системы, иммунной системой, от которой зависят риски развития рака и сердечно-сосудистых заболеваний, и микробиотой, которая, в свою очередь, сильно влияет на иммунную систему. Вопрос в том, что мы плохо умеем это изучать: даже в лучших исследовательских университетах нет возможности одновременно у одного человека оценивать сразу результат фМРТ, состояние «лимфоузлов» кишечника (пейеровых бляшек), иммунную систему, микробиоту. В иммунной системе нам нужно смотреть на клетки, которые находятся в лимфоузлах. То, что на периферии и что можно выявить с помощью забора крови, очень слабо характеризует происходящее внутри. Как будто люди сидят в концертном зале, слушают скрипку, а те, что выходят из зала, не знают, что происходит на концерте, но по аплодисментам дают оценку.
Есть перспективное исследование, когда детям обогащали рацион с раннего возраста лактобактериями и бифидо-бактериями. От 4 до 10 лет наблюдали за этими детьми, ждали больших результатов, но пока что у них снизилась только частота развития сахарного диабета I типа. Надо сказать, даже это уже большой результат.
Микробиота – все микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибки), населяющие организм человека.
Поможет ли криоконсервация?
Криоконсервация кажется способом надолго продлить жизнь, об этом много фантазируют в кино. Но чаще всего людей замораживают на слишком поздней стадии, их тело далеко не в той кондиции, в которой их можно разморозить через 100 лет, даже если будут технологии. Замораживать нужно существенно раньше, чем это делают сейчас, но тут возникает этический вопрос. И еще: срок хранения тела все-таки ограничен. Мы это видим по стволовым клеткам, которые замораживают и размораживают. Нельзя заморозить сейчас, а размораживать через тысячу лет: вряд ли что-то получится.
Нужно ли вообще жить вечно?
Врач должен стремиться к тому, чтобы предотвращать смерть, чтобы люди жили как можно дольше. Но возникает резонный вопрос: а нам нужно столько людей? Как они будут работать, как будет происходить обеспечение безработных? Подорожают лекарства, возрастет нагрузка на систему здравоохранения. Эти социальные вопросы провоцируют социальные вызовы. Маловероятно, что человечество достигнет какого-то консенсуса, потому что, с одной стороны, людям нравится жить долго, а с другой – есть природа, есть COVID, который уже уменьшил популяцию пожилых людей. Пока непонятно, что мы будем делать, если у нас получится совсем пожилая популяция, насколько мы сможем их обеспечить ресурсами, как решим вопрос с перенаселением планеты. Люди не очень социально ответственные существа: маски в метро не могут надеть, загрязняют Мировой океан, вредят экологии в целом.
Наш социальный интеллект, скорее всего, не дорос до того уровня, который необходим для долгой жизни. Наша лимбическая система, наш «рептильный мозг» до сих пор крайне незрелый. Говоря метафорически, «у нас мощный двигатель, но слабая коробка передач». Это правда: у человека сильные проблемы с эмоциональной регуляцией, они в конечном итоге противостоят тому, чтобы мы осознанно ценили жизнь. Импульсивные поступки, саморазрушение, депрессия – эти факторы нужно учитывать. С другой стороны, мы видим, насколько мощным фактором продления жизни служит наличие цели в жизни, это показано в серьезных научных исследованях. То есть гипотезы Фромма и Франкла подтверждаются. Поэтому, я полагаю, именно понимание связи психологических и социальных факторов с генетическими и микробиомными характеристиками позволит в будущем достичь значительного долголетия (exceptional longevity).
Об авторе: Ярослав Ашихмин – кандидат медицинских наук, терапевт, кардиолог, советник Генерального директора Фонда международного медицинского кластера.
Ярослав Ашихмин, ПостНаука
Портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru
