Клетки крови постоянно регенерируют из гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток. Однако с возрастом эти клетки теряют свою функцию, и их регенеративный потенциал снижается. У пожилых людей существует еще одна проблема кроветворения: образуется меньше лимфоцитов, поэтому они часто уже не в состоянии так же хорошо справляться с инфекциями и обычно не демонстрируют высокоэффективного иммунного ответа после вакцинации.
Уже есть многочисленные свидетельства того, что эти недостатки, связанные со старением, являются результатом главным образом возрастных изменений гемопоэтических клеток. Как это происходит и существуют ли механизмы, которые могли бы защитить от него стволовые клетки крови, пока неизвестно. Исследователи из Института старения Лейбница – Института Фрица Липманна, Германия, Университетской больницы Йены, Германия, Гарвардского университета, США, и Европейского научно-исследовательского института биологии старения (ERIBA), Нидерланды, использовали новые аналитические методы на уровне отдельных клеток для более детального изучения того, что происходит во время процесса старения в гемопоэтических стволовых клетках и какую роль в этом процессе играет белок TAZ.
Сигнальный путь HIPPO
Организм взрослого человека каждый день генерирует миллиарды клеток, и состарившиеся клетки постоянно заменяются молодыми. Поддержание баланса между делением, дифференцировкой и гибелью клеток чрезвычайно важно, потому что даже малейшее нарушение этого равновесия или способствует развитию рака, или приводит к преждевременному старению.
Сигнальный путь Hippo играет центральную роль в регенерации тканей, а также в развитии рака. Он сдерживает деление клеток в органах и тканях и контролирует, чтобы они приобрели и поддерживали правильный размер и форму. Многие гены в сигнальном пути Hippo также активны в пожилом возрасте, информации о роли, которую эти процессы играют в старении, недостаточно.
Активность YAP и TAZ важна для регенерации тканей
Сигнальный путь Hippo ингибирует активность белков YAP (Yes-связанный белок) и TAZ (транскрипционный коактиватор с PDZ-связывающим мотивом). Эти белки управляют транскрипцией определенных генов ДНК в матричную РНК (мРНК). Недавние исследования показали, что YAP и TAZ необходимы для регенерации в кишечнике и печени, помогая клеткам лучше справляться со стрессом от повреждения тканей, репрограммируя их в более примитивное состояние.
Исследователи проанализировали экспрессию генов в гемопоэтических клетках молодых и старых мышей и проверили, какие гены активируются или подавляются с возрастом. Они обнаружили, что в клетках старых мышей белок TAZ намного прочнее связан с сигнальным путем Hippo, и несколько сотен связанных с ним генов были активированы. Наиболее примечательные изменения, связанные со старением, происходили в TAZ-индуцированном гене CLCA3A1, поэтому исследователи определили его как чувствительный маркер для своих следующих исследований.
Ген CLCA3A1 кодирует одноименный белок, который находится на поверхности клеток и индуцируется белком TAZ. Используя антитела против CLCA3A1, исследовательской группе удалось идентифицировать специфическую популяцию клеток, экспрессирующих высокие или низкие уровни CLCA3A1. Секвенирование РНК позволило отследить активность TAZ в каждой отдельной клетке и управлять им непосредственно in vivo.
Стволовые клетки крови стареют неоднородно
Таким образом, стволовые клетки крови стареют неравномерно. Скорее всего, они разнородны и содержат смешанные популяции. Исследователям удалось выделить субпопуляции у старых мышей, в которых клетки были преимущественно старыми, и субпопуляции, в которых клетки находились в «молодом» состоянии. Экспрессия генов этих клеток также имела сходство с экспрессией гемопоэтических стволовых клеток молодых мышей. Это свидетельствует о том, что TAZ может в некоторой степени противодействовать постепенной утрате функции стволовых клеток, омолаживая их таким образом. Следовательно, генетическое подавление TAZ в гемопоэтических стволовых клетках старых мышей приводит к резкой неспособности восстановить систему крови после трансплантации этих клеток.
Возможно ли омоложение стволовых клеток?
Исследование помогает лучше понять, почему так по-разному стареют люди и почему существуют различия между биологическим и хронологическим возрастом. Если ученые смогут выборочно отбирать и изолировать старые стволовые клетки крови, можно будет использовать молодые клетки, чтобы стимулировать иммунную систему и вновь сделать ее более активной. Этот подход к омоложению стволовых клеток будет более подробно изучен в рамках следующего проекта группы.
Хронологически все клетки имеют одинаковый возраст, но стареют они по-разному. Эпигенетика описывает химические маркеры в геноме, которые не влияют на последовательность нуклеотидов в ДНК, но определяют, как и какие гены считываются. Гетерогенность клеток, как показано в этом исследовании, потенциально может быть результатом различных эпигенетических маркеров в субпопуляциях. Функциональное понимание этих маркеров может объяснить процесс старения и связанных с ним заболеваний.
Статья K.M.Kim et al. Taz protects hematopoietic stem cells from an aging-dependent decrease in PU.1 activity опубликована в журнале Nature Communications.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru по материалам Leibniz Institute on Aging – Fritz Lipmann Institute: Fitness program for blood stem cells: TAZ protein protects from age-related loss of function.
