Прогерия, или синдром Хатчинсона-Гилфорда – это редкое генетическое заболевание, которое проявляется преждевременным старением детей и может значительно сократить продолжительность их жизни. Исследование, ставшее результатом сотрудничества Национального исследовательского института генома человека (NHGRI), входящего в Национальные институты здравоохранения, Института Броуда Гарвардского университета и Массачусетского технологического института и Медицинского центра Университета Вандербильта, показало перспективность редактирования генов путем замены азотистых оснований для лечения прогерии.
ДНК состоит из множества сочетаний четырех азотистых оснований – аднина (А), цитозина (Ц), гуанина (Г) и тимина (Т). Прогерия вызывается мутацией в гене ядерного ламина A (LMNA), в одном участке которого основание Ц заменяется на Т. Это изменение приводит к увеличению выработки токсичного белка прогерина, который резко ускоряет процесс старения.
Прогерия диагностируется в течение первых двух лет жизни примерно у одного из 4 миллионов детей, и практически у всех этих детей в детстве и подростковом возрасте появляются проблемы со здоровьем, которые обычно связаны со старостью, включая сердечно-сосудистые заболевания (инфаркты и инсульты), выпадение волос, болезни опорно-двигательного аппарата, потерю подкожного жира и дряблую кожу.
Чтобы оценить, как изменение этой мутации может повлиять на симптомы прогерии у мышей, исследователи использовали новый метод редактирования оснований ДНК, который позволяет заменить одну букву в цепи на другую, не повреждая ДНК.
В ноябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило первый препарат для лечения прогерии – лекарство под названием лонафарниб. Однако медикаментозная терапия продлевает жизнь, но не излечивает прогерию.
Метод редактирования оснований ДНК, который в будущем может стать радикальным вариантом лечения прогерии, был разработан в 2016 году одним из авторов данного исследования Дэвидом Лю из Института Броуда при частичной финансовой поддержке NHGRI.
Метод CRISPR, хоть и является революционным, не может производить точные изменения ДНК во многих типах клеток. Редактирование азотистых оснований позволяет чрезвычайно эффективно заменять одну пару оснований на другую, что, как предположили исследователи, поможет вылечить прогерию.
Для оценки эффективности метода редактирования оснований использовались клетки соединительной ткани, взятые от пациентов с прогерией. Замена оснований в гене LMNA in vitro помогла устранить мутацию в 90% клеток.
После этого исследователи протестировали технику редактирования генов in vivo. Для этого мышам с мутацией, вызывающей прогерию, вскоре после рождения была выполнена однократная внутривенная инъекция смеси для редактирования ДНК. Это привело к успешному восстановлению нормальной последовательности ДНК в гене LMNA в значительном проценте клеток в различных органах, включая сердце и аорту.
Через шесть месяцев после лечения многие типы клеток мышей по-прежнему сохраняли исправленную последовательность ДНК. В аорте результаты оказались даже лучше, чем ожидалось, поскольку отредактированные клетки словно заменили поврежденные мутацией клетки. Продолжительность жизни мышей увеличилась с семи месяцев до почти полутора лет (средняя нормальная продолжительность жизни мышей, использованных в исследовании, составила два года).
Как отмечают авторы, конечной целью их работы является создание метода лечения прогерии у людей, но еще остались важные вопросы, которые должны быть решены на модельных системах.
Статья L.W.Koblan et al. In vivo base editing rescues Hutchinson–Gilford progeria syndrome in mice опубликована в журнале Nature.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru по материалам NIH: DNA-editing method shows promise to treat mouse model of progeria.
