Результаты работы опубликованы в журнале Cell (Baar et al., Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging).
Репликативное старение клеток, или сенесценция – это состояние, при котором клетки с накопленными повреждениями ДНК и истощением механизмов ее восстановления перестают делиться. Оно служит природным механизмом защиты от развития рака, но переводит клеточный метаболизм на синтез веществ, активирующих воспалительные реакции и оксидативный стресс (повреждение клеточных структур активными формами кислорода). Клетка может находиться в таком состоянии длительное время, не подвергаясь апоптозу (запрограммированной гибели). Накопление состарившихся, или сенесцентных клеток приводит к возрастным изменениям тканей и всего организма.
В поисках клеточных механизмов, предохраняющих сенесцентные клетки от апоптоза, сотрудники Университета Эразма, Медицинского университета Граца и Баковского исследовательского института старения проанализировали транскриптом нормальных и искусственно состаренных радиацией человеческих фибробластов.
Оказалось, что в состарившихся клетках активированы отвечающие за апоптоз гены, однако их действию препятствует фактор транскрипции FOXO4. Подавление экспрессии этого фактора синтетической РНК резко снижало жизнеспособность таких клеток. Дальнейшие эксперименты показали, что FOXO4 накапливается в области стойко поврежденных участков ДНК (DNA-SCARS) рядом с важнейшим противоопухолевым белком р53, регулирующим апоптоз, и может взаимодействовать с этим белком, препятствуя гибели сенесцентной клетки.
Чтобы выяснить роль этого взаимодействия, ученые синтезировали FOXO4 с модифицированным участком связывания с р53. Полученный белок FOXO4-DRI препятствовал взаимодействию FOXO4 с р53 in vitro. Повысив липофильность FOXO4-DRI для облегчения его проникновения в клетку, исследователи ввели его в культуру состаренных фибробластов и убедились, что это вещество обеспечивает выход р53 из ядра и стимулирует апоптоз.
Действие FOXO4-DRI на уровне молекул, клеток, тканей и организма
(здесь и ниже рисунки из статьи в Cell).
После этого FOXO4-DRI испытали на мышах с тремя моделями старения: вызванного химиотерапевтическим препаратом доксорубицином, ускоренного генетической модификацией и естественного. Выяснилось, что это вещество селективно действует на сенесцентные клетки, вызывая их апоптоз. Это, в свою очередь приводило к восстановлению функций печени, нарушенных доксорубицином, а также обращало такие возрастные изменения как снижение выносливости, ухудшение функции почек и облысение у животных со всеми типами старения. Выраженных побочных эффектов при этом не наблюдалось.
Одна и та же мышь до и после терапии FOXO4-DRI
«Таким образом, терапия, направленная на состарившиеся клетки, целесообразна, когда [возрастное] ухудшение здоровья уже наступило, и может эффективно восстановить тканевой гомеостаз», – пишут авторы работы. Будет ли терапия FOXO4-DRI эффективной и безопасной у людей, предстоит выяснить в последующих экспериментах.
Ранее ученые на треть продлили жизнь генетически модифицированных мышей, у которых сенесцентные клетки погибали под действием специально созданного синтетического препарата – этот эксперимент подтвердил роль таких клеток в старении организма. Другому научному коллективу удалось обратить процесс сенесценции клеток путем удаления из них митохондрий.
Олег Лищук, N+1
