Результаты исследования группы из Университета Британской Колумбии и Научно-исследовательского института рака Британской Колумбии, Канада, под руководством профессора Шоуката Дедхара, вероятно, помогут создать новые стратегии лечения сОлидных опухолей, к которым относится большинство опухолей, возникающих в организме.
Сóлидные опухоли нуждаются в активном кровоснабжении для получения кислорода и питательных веществ, которые помогают им быстро расти и метастазировать. По мере прогрессирования кровеносные сосуды не в состоянии обеспечить кислородом и питательными веществами всю опухоль, что приводит к формированию зон с низким содержанием кислорода. Со временем внутри опухолевых клеток в этой гипоксической нише pH смещается в кислую сторону. Чтобы преодолеть этот стресс, клетки адаптируются, высвобождая ферменты, которые нейтрализуют кислую окружающую среду. Это позволяет им выжить и даже стать более агрессивными по отношению к организму. Одним из этих ферментов является карбоангидраза IX (CAIX).
Фермент CAIX жизненно необходим раковым клеткам, но такая зависимость делает его идеальной мишенью для терапии. Если подавить его активность, можно эффективно остановить рост клеток.
Профессор Шоукат Дедхар и его коллеги ранее идентифицировали уникальное соединение SLC-0111, которое в настоящее время оценивается в рамках 1 фазы клинических исследований в качестве мощного ингибитора CAIX. В доклинических исследованиях на животных моделях рака молочной железы, поджелудочной железы и опухолей головного мозга SLC-0111 продемонстрировало эффективность в подавлении роста и распространения опухоли, но неизвестные клеточные свойства снижали его эффективность.
В данном исследовании группа изучила эти клеточные свойства и выявила другие слабые стороны фермента CAIX, используя мощный метод – полногеномный синтетический летальный скрининг. Этот инструмент изучает ДНК раковой клетки и систематически удаляет по одному гену за раз, чтобы определить, можно ли убить раковую клетку, удалив фермент CAIX вместе с другим специфическим геном.
Результаты указали на неожиданную роль белков и процессов, которые контролируют ферроптоз – клеточную смерть вследствие накопления железа, приводящего к торможению метаболизма раковых клеток и повреждению клеточных мембран.
Таким образом, фермент CAIX блокирует гибель раковых клеток в результате ферроптоза. Сочетание ингибиторов CAIX, в том числе SLC-0111, с соединениями, которые вызывают ферроптоз, приведет к быстрой гибели клеток и остановит рост опухоли.
В настоящее время лаборатории разных стран предпринимают усилия по обнаружению препаратов, которые могут вызывать ферроптоз.
Статья S.C.Chafe et al. Genome-wide synthetic lethal screen unveils novel CAIX-NFS1/xCT axis as a targetable vulnerability in hypoxic solid tumors опубликована в журнале Science Advances.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru по материалам University of British Columbia: New study examines ‘Achilles’ heel’ of cancer tumours, paving the way for new treatment strategies.
