Боковой амиотрофический склероз – это заболевание, при котором страдают двигательные нейроны и которое поражает людей в возрасте 40-45 лет. Оно может сочетаться с лобно-височной деменцией (БАС/ЛВД). БАС/ЛВД проявляется прогрессирующей мышечной слабостью и необратимыми изменениями в памяти, поведении и личности. Создание уменьшенных органоподобных моделей (органоидов) мозга предоставит исследователям инструмент для изучения течения БАС/ЛВД на самых ранних стадиях задолго до появления симптомов и тестирования потенциальных лекарств.
Группа ученых из Центра восстановления мозга Джона ван Гиста Кембриджского университета использовала стволовые клетки, полученные от пациентов с БАС/ЛВД, для выращивания органоидов, которые имитируют кору головного мозга человека с точки зрения этапов эмбрионального развития, 3D-архитектуры, разнообразия типов клеток и межклеточных взаимодействий.
Новые органоиды помогут увидеть, что происходит на ранних стадиях болезни задолго до появления первых симптомов и как со временем меняются разные клетки мозга.
Это не первые органоиды мозга с нейродегенеративным заболеванием, но в предыдущих моделях зачастую усилия направлялись на то, чтобы вырастить их в течение относительно короткого периода времени, что ограничивает спектр расстройств, которые можно воссоздать. В более ранней работе кембриджские исследователи выращивали органоиды с БАС/ЛВД 340 дней, а теперь смогли добиться того же результата за более короткое время – 240 дней.
Другой особенностью новых органоидов является особая архитектура – клетки в них сгруппированы не в форме сферы, а в виде послойных срезов. В сферических органоидах клетки, расположенные ближе к центру, не получают достаточного питания, что может объяснить, почему предыдущие попытки долгосрочного выращивания органоидов из клеток пациентов были неудачными.
Используя новые органоиды, исследователи воспроизвели и наблюдали изменения, происходящие в клетках на очень ранней стадии БАС/ЛВД, включая клеточный стресс, повреждение ДНК и нарушения транскрипции. Эти процессы затронули нейроны и астроцитарную глию – клетки мозга, которые управляют мышечными движениями и когнитивными способностями.
Хотя эти первые нарушения были незначительными, исследователей удивило то, насколько рано они произошли в модели БАС/ЛВД. Это и другие недавние исследования демонстрируют, что повреждения могут накапливаться с самого рождения. Чтобы понять, верна ли эта гипотеза, или этот процесс вызван в органоидах искусственными условиями в лаборатории, необходимы дальнейшие исследования.
Кроме того, органоиды могут быть мощным инструментом для скрининга потенциальных лекарств, чтобы определить, какие из них могут предотвратить или замедлить прогрессирование БАС/ЛВД. Это важнейшее преимущество органоидов, поскольку животные модели часто не показывают характерные изменения, связанные с болезнью.
Группа показала, что препарат GSK2606414 эффективен для устранения характерных клеточных нарушений при БАС/ЛВД, включая накопление токсичных белков, клеточный стресс и гибель нервных клеток, что блокирует один из путей, способствующих заболеванию. Аналогичные препараты, которые более подходят в качестве лекарств и одобрены для использования у людей, в настоящее время проходят клинические исследования для лечения нейродегенеративных заболеваний. Моделируя некоторые механизмы, которые приводят к повреждению ДНК в нервных клетках, исследователи с помощью новых органоидов смогут определить потенциальные мишени для будущих лекарств.
Статья K.Szebényi et al. Human ALS/FTD brain organoid slice cultures display distinct early astrocyte and targetable neuronal pathology опубликована в журнале Nature Neuroscience.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru по материалам University of Cambridge: Lab-grown ‘mini brains’ hint at treatments for neurodegenerative diseases.
