Наночастицы активируют STING в «холодных» опухолях
Стимулятор генов интерферона (stimulator of an interferon gene, STING) играет важную роль в формировании иммунного ответа. Активация STING в конечном счете приводит к экспрессии интерферона первого типа и других цитокинов. Активаторы STING, такие как циклический диаденозинмонофосфат (CDA), получаемые из культур бактерий, обладают высоким терапевтическим потенциалом при лечении раковых заболеваний. Однако подобные соединения крайне нестабильны и быстро распадаются после введения в организм, а существующие способы доставки малоэффективны. Международная группа ученых представила новый тип наночастиц для эффективной доставки CDA в ткани рака.
Эти наночастицы состоят из гидрофильного ядра из нетоксичного фосфата цинка, окруженного двойной липидной мембраной. Частицы способны переносить как гидрофильные, так и гидрофобные вещества и могут быть «запрограммированы» на выпуск содержимого при получении определенного стимула. В данной работе ученые представили наночастицы, несущие CDA — ZnCDA.
Способность ZnCDA активировать сигнальные пути STING была проверена на культуре клеток-репортеров STING. In vivo тестирование терапевтической эффективности было проведено на двух мышиных моделях — аденокарциномы и метастазов печени. Пять из пяти мышей с аденокарциномой и пять из семи мышей с метастазами печени показали полное избавление от рака после терапии ZnCDA. Ученые также сравнили эффективность ZnCDA с наиболее распространенным в настоящее время методом доставки CDA — липосомами. Липосомальная доставка увеличивала период полураспада CDA in vivo с 0,21 до 3,30 часов, в то время как ZnCDA позволил достичь значений в 12,63 часа.
Далее ученые изучили механизмы аккумуляции ZnCDA в тканях рака. Наночастицы, несущие CDA, накапливались в опухоли в большем количестве, по сравнению с контрольными «пустышками», при этом темпы накопления в печени и почках были схожими. Ученые предположили, что активация STING ведет к нарушению сосудистой структуры опухоли, что облегчает проникновение наночастиц в ткани. Действительно, окрашивание тканей показало снижение сосудистой плотности в опухоли на 46–57% в разных линиях. Ученые также обнаружили резкое снижение численности эндотелиальных клеток.
Далее ученые определили, какие клетки являются мишенью ZnCDA. Первым делом они проверили, необходима ли экспрессия интерферона для терапевтического эффекта. Удивительно, но ZnCDA сохраняет противоопухолевую активность у мышей с заблокированной экспрессией интерферона первого типа. При этом блокада интерферона гамма приводила к утрате активности ZnCDA. Дальнейшее изучение иммунных клеток, связанных с интерфероном гамма, показало, что ZnCDA влияет на активность CD8+ T-клеток.
РНК-секвенирование ассоциированных с опухолями макрофагов продемонстрировало, что терапия ZnCDA повышает экспрессию генов, связанных с активацией иммунного ответа, а также экспрессией воспалительных цитокинов. Сигнальные пути презентации антигена показали наибольший рост активности в ответ на терапию. Таким образом, ZnCDA способен провоцировать развитие иммунного ответа даже в «холодных» опухолях, в которых не наблюдается естественное протекание воспалительных процессов.
Наконец, ученые продемонстрировали эффективность ZnCDA на мышиных моделях «холодных» опухолей, не подвергающихся лечению при помощи классических методов иммунно- и радиотерапии. ZnCDA показал эффективность на мышиных моделях рака поджелудочной железы и глиомы.
Авторы считают, что ZnCDA имеет высокий терапевтический потенциал, в том числе при лечении сложных заболеваний.
Статья Yang et al. Zinc cyclic di-AMP nanoparticles target and suppress tumours via endothelial STING activation and tumour-associated macrophage reinvigoration опубликована в журнале Nature Nanotechnology.
Петр Казимиров, PCR.news
Портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru
