За что отвечают механизмы эпигенетики?
Сегодня много говорят о таком направлении, как эпигенетика (в буквальном переводе это значит «над-генетика»). Генетика – гены, которые закодированы в последовательности ДНК, генетический текст. В каждой клетке человека полтора метра такого текста. Это буквы, которые при переводе в известные нам буквы превратятся в многотомные издания генетического текста. Но генетический текст состоит из различных комбинаций четырех букв – нуклеотидов. Эти комбинации кодируют текст жизни.
Возьмем для примера единственную клетку, из которой происходит организм человека, – оплодотворенную зиготу. В ней тоже будут эти полтора метра генетического текста. Когда клетка начинает делиться, образуя 2, 4, 6, 100 клеток, наступает первая специализация. После этого процесса образуется целый организм со всем многообразием тканей – больше 200 различных типов тканей. В каждой клетке содержится тот же генетический текст, что и в исходной. Генетический текст один и тот же, но одни клетки выполняют функцию крови, другие – функцию кожи, волоса, кишечника. В каждую клетку заложен один и тот же текст, но читается в каждой он по-разному. Разное прочтение генетического текста каждой клеткой обеспечивается через механизмы эпигенетики. Несмотря на идентичный генетический текст в каждой клетке, организм все равно способен жить в различных условиях окружающей среды: сначала в утробе матери, потом рождение и начальные классы школы, университет, работа. К каждому изменению организм должен адаптироваться. За способность организма адаптироваться к внешним условиям отвечают механизмы эпигенетики.
Роль эпигенетических механизмов стала понятнее, но с принципом работы еще предстоит разобраться. Мы начали с генетического текста, который состоит из четырех букв в различных комбинациях. Но мы читаем слова и комбинации слов по-разному. Например, знакомая фраза из известного мультфильма «казнить нельзя помиловать», где все время встает вопрос постановки запятой. В генетическом тексте тоже есть одинаковые буквы, но если поставить в одном или другом месте знак пунктуации, то смысл фразы поменяется.
Наша генетическая информация кодируется четырьмя буквами: аденин, цитозин, гуанин, тимин. Эти отдельные основания – нуклеотиды. Один из основных эпигенетических механизмов, который не меняет последовательность генетического текста, но ставит знак пунктуации, – добавочная метильная группа на основании цитозина. Этот механизм не меняет само основание, а делает его цитозином и дает некую интонацию «знаком препинания». Сегодня метилирование ДНК под цитозином служит основным инструментом при изучении эпигенетических механизмов и эпигенетических особенностей.
При этом метилирование цитозина можно контролировать. Существует известный эксперимент, который поставил Рэнди Джиртл в начале 2000-х годов над мышкой цвета агути, болевшей диабетом, ожирением и имевшей опухоль. Джиртл стал кормить мышь продуктами питания, которые содержат больше витаминов группы B и богаты фолиевыми кислотами, содержащими метильные группы. Во время эксперимента мышь изменила цвет и стала белой. У нее пропало ожирение и диабет, перестали возникать ранние опухолевые процессы, а ее потомство, которое тоже было на этой диете, также стало белым и пушистым.
«Исследование, которое показало, что питание не только меняет работу ДНК, но и вызывает трансформации, передающиеся по наследству, было проведено в 2003 году в Университете Дьюка (США). Объектами для эксперимента стали так называемые мыши агути. Они отличаются от обычных мышей активностью особого гена, отвечающего за образование сигнального пептида агути. Под влиянием этого белка у животных формируется склонность к ожирению, повышается вероятность развития опухолей, а в волосяных фолликулах образуется пигмент, придающий шерсти желтую окраску (вместо коричневой или черной). В ходе исследования самок мышей агути незадолго до спаривания «посадили» на особую диету: их рацион был богат фолиевой кислотой, витамином В12, а также аминокислотами холином и метионином. Этот стиль питания сохранялся на протяжении периодов беременности и кормления. Большинство детенышей появилось на свет с обычной окраской и здоровыми обменными процессами, без склонности к ожирению во взрослом возрасте. Более того, дети, внуки и еще несколько поколений мышей, родившихся от первого потомства мышей агути, также не имели признаков активности пептида агути, хотя придерживались стандартного рациона». (Из статьи «Эпигенетика и питание: то, что мы едим, отразится на потомках» – ВМ).
Такой эффект появился от избытка метильных групп, которые находились в рационе мышей. Метильные группы заблокировали информационную часть генома, отвечающую за негативные вещи у их предков: за грязно-желтый цвет шерсти, ожирение и диабет. Дополнительные метильные группы запустили эпигенетические механизмы, чтобы без изменения последовательности, но за счет метилирования ДНК гены, которые находились рядом с негативным участком, отключились. Это только один из эпигенетических механизмов, который, не изменяя последовательности генетического текста, ставит знаки пунктуации. Причем любые изменения такого типа поддерживаются клеткой и наследуются в ряду делений. Существуют специальные метилтрансферазы – ферменты, которые используют матрицу ДНК, чтобы в следующем ряду деления клетки обеспечивали метилирование ДНК. Важно понимать, что такая наследственность в ряду клеточных делений не связана с изменением исходной последовательности ДНК.
При делении клетки ядро превращается в две отдельные части. В ядре находится не просто голая ДНК, а хромосомы. У человека 23 хромосомы. Еще нужно прибавить диплоидный набор – итого получается 46. Каждой клеткой наследуется 46 хромосом. Хромосома – сочетание ДНК и белков, которые упаковывают наши полтора метра ДНК в каждую клетку. Первый уровень компактизации – нуклеосомы, на которые ДНК наматывается, как на катушку. Затем эти сложные комбинации укладываются в следующие высокомолекулярные структуры. Расположение ДНК на нуклеосомах четко наследуется в каждой клетке. Следующий эпигенетический механизм, который обеспечивает передачу памяти дочерней клетки, – это и есть правильная упаковка молекулы ДНК на нуклеосому.
Белковые основания, из которых состоят нуклеосомы, тоже могут подвергаться химическим модификациям, не изменяя ядерной структуры. Это свойство важно для процессов эпигенетики. Белковые основания сильно подвержены метилированию и ацетилированию. Если у нас есть такая катушка, на которую намотано несколько оборотов нити молекулы ДНК, то мы можем дополнить валики и бортики этой катушки какими-нибудь химическими основаниями. Такая структура в форме ежа сделает сложным путь для других белков к фрагменту ДНК, который намотан на катушку. Другие белки не смогут сесть на ген, намотанный на эту катушку, ему сложнее будет работать. Если нет этих модификаций, последовательность, намотанная на катушку, будет доступнее. Если есть эти модификации – менее доступнее, и ген сможет молчать. Это следующий уровень механизмов, которые используются для изучения эпигенетики, наследования, не связанного с последовательностью ДНК. Наша последовательность нуклеиновой кислоты может быть метилирована, и метильные группы могут выступать в роли знаков пунктуации для генетического текста. Также молекула ДНК может быть намотана на нуклеосомы, которые подвергаются модификациям и затрудняют или облегчают доступ других ферментов к генетическому тексту. Все эти процессы формируют хромосому.
На сегодня известно, что в ядре хромосомы существуют в распределенном виде. Они существуют не в виде четких червячков, а в виде хромосомной территории. Червячки существуют только при делении клетки. Каждая хромосома занимает свое положение в клетке, переплетаясь с соседней хромосомой, и на местах переплетений гены начинают работать синхронно. Умение генов синхронно работать на уровне хромосомных территорий тоже сохраняется в процессе деления. Это следующий механизм, который обеспечивает эпигенетическое наследование. Сама последовательность генетического текста не меняется, но меняется пространственное расположение фрагментов генетического текста.
Все эти процессы и механизмы – это примеры различных уровней компактизации. Если нужно, не меняя генетического текста «казнить нельзя помиловать», поставить запятую, это метилирование. Затем нуклеосомы – конечная глава в книге, которая несет отдельный смысл. А хромосомные территории – собрание сочинений, которое должно читаться в конкретной последовательности томов, один за другим. Если поменять последовательность томов, нарушится восприятие. Если мы будем читать «Войну и мир» не с первого тома, а начнем со второго, в голове нарушится последовательность сюжета. По аналогии с обычным текстом так же прочитывается и генетический текст. Кроме букв это еще знаки пунктуации, разделение на определенные фрагменты и упаковка в определенные тома, которые должны следовать один за другим либо располагаться на полке рядом, чтобы клетка могла выполнять свою функцию и правильно работать. Это наследуется в ряду клеточных делений.
Об авторе:
Сергей Киселев – доктор биологических наук, профессор, заведующий лабораторией эпигенетики Института общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН.
Сергей Киселев, ПостНаука
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
