© Иллюстрация РИА Новости . Алина Полянина, Depositphotos / CLIPAREA / 100502500
Профессор университета Дюссельдорфа и МФТИ Дитер Вилльболд рассказывает, почему лекарства от нее пока не существует и когда мы сможем избавиться от этой "чумы XXI века".
Считается, что болезнь Альцгеймера вызывает накопление внутри нейронов патогенного вещества, белка бета-амилоида. Он образуется из "обрезков" белка APP, который участвует в процессах починки поврежденных нейронов и формировании связей между ними. Нарушения в переработке молекул этого белка приводят к появлению бляшек бета-амилоида и уничтожению нервных клеток.
В последние два года биологи заметно продвинулись в понимании причин болезни и того, что она из себя представляет. К примеру, недавно ученые выяснили, что болезнь Альцгеймера способна передаваться от человека к человеку, а также обнаружили, что бляшки бета-амилоида могут быть важной частью врожденной иммунной системы.
Звенья белковой цепи
Недавно профессор Вилльболд посетил Россию и рассказал о последних достижениях в изучении этой болезни, выступая на международной конференции "Биомембраны-2018", проходившей в стенах Московского Физтеха в Долгопрудном.
Как отметил Вилльболд в беседе с корреспондентом РИА Новости, ученым пока не удалось создать эффективного лекарства от болезни Альцгеймера, несмотря на большой прогресс в изучении ее природы. Как правило, имеющиеся средства применяются только во время экспериментов на животных или даже лишь на культурах клеток.
"За последние годы были созданы десятки препаратов, которые или облегчают симптомы болезни Альцгеймера, или несколько тормозят ее развитие, если их принимать на самых ранних этапах дегенерации нервной ткани. Ни одного реального лекарства, способного избавить человека от этого недуга, пока нет", — объясняет ученый.
Отсутствие реального прогресса в этом направлении, по его словам, связано с тем, что мы пока не понимаем механизмов, заставляющих клетки мозга накапливать в себе тау-белок, бляшки бета-амилоида, клубки альфа-синуклеина и прочих потенциальных виновников развития нейродегенеративных болезней.
Дополнительная проблема заключается в том, что видимые симптомы болезни Альцгеймера, такие как утрата возможности запоминать новую информацию и ухудшение когнитивных способностей, проявляются на последних этапах ее развития, когда в мозге человека уже много бета-амилоида, вывести который из организма крайне затруднительно.
© Фото : Forschungszentrum Jülich
Дитер Вилльболд, профессор университета Дюссельдорфа и сотрудник лаборатории в МФТИ
Только недавно ученые начали всестороннее изучение процесса формирования бета-амилоида, выяснив, из каких "кирпичиков" собираются бляшки и как они обретают способность к самокопированию. Первые атомные фотографии "прародителей" этих белковых клубков были получены в лаборатории Вилльболда в Дюссельдорфе всего год назад.
"Мы обнаружили, что нити бета-амилоида похожи по структуре на "стопки" из переплетенных друг с другом белковых нитей, напоминающих по форме соединенные буквы L и S. Пока мы не знаем, как они точно устроены, но уже сейчас можно сказать, что эти структуры крайне опасны для нервных клеток. Они могут копировать себя и размножаться, подобно прионам, "заразным" белкам, вызывающим коровье бешенство", — продолжает ученый.
Эти "стопки" асимметричны — все их слои соединяются далеко не всегда только с нижним или верхним "соседом", а с еще более вышестоящими или нижестоящими молекулами. Из-за этого у каждого такого листа бугристая, сложная структура, особым образом влияющая на то, как к ним присоединяются новые "кирпичики" бета-амилоида.
Изучение этих цепочек "стройблоков", отмечает Вилльболд, позволило сделать несколько крайне интересных и не совсем очевидных выводов, потенциально объясняющих, почему большинство препаратов, нацеленных на нейтрализацию "готовых" клубков амилоида, не выдерживают клинических испытаний.
К примеру, одиночные "кирпичики" бета-амилоида оказались относительно безобидными: они не обладают токсичными свойствами и не способны убивать нервные клетки даже в очень больших концентрациях.
Они становятся опасными только после того, как эти обрезки объединятся в более сложные структуры, состоящие из шести и более звеньев. Тогда подобные "стройблоки" приобретают способность к самокопированию и накоплению внутри клеток мозга.
Уроки прошлого
"Оказалось, что борьба с одиночными звеньями бета-амилоида не имеет смысла: даже если уменьшить их концентрацию на 20-30 процентов, эффект от этого будет почти нулевым. Это подтверждает и практика — в последние годы коллеги часто разрабатывают препараты, уничтожающие эти молекулы, и все они провалились в клинических испытаниях", — объясняет биолог.
По этой же причине не работают и различные иммунологические подходы. Синтетические антитела, способные соединяться со "стройблоками" бета-амилоида, не мешают им формировать более сложные структуры и убивать нейроны до того, как помеченные ими белковые клубки будут уничтожены иммунной системой.
Вдобавок, как предположил профессор, антитела могут соединяться лишь с некоторыми типами подобных "стопок", игнорируя остальные комбинации белковых "кирпичиков". В таком случае произойдет нечто похожее, как при заражении ВИЧ и другими вирусами. Та часть, которую антитела не "увидят", станет размножаться, постепенно заполнит пустующие ниши и начнет уничтожать клетки.
"Есть надежда, что мы создадим в будущем антитела, которые можно будет использовать не для лечения болезни Альцгеймера, а для защиты носителей мутаций, способствующих ее раннему развитию, от образования скоплений бета-амилоида в их клетках. Первые такие препараты вряд ли появятся раньше, чем через пять лет", — предупреждает ученый.
© Forschungszentrum Jülich / HHU Düsseldorf / Gunnar Schröder
Структура нитей бета-амилоида
Что интересно, эти же опыты помогли раскрыть одну из самых необычных загадок, связанных с болезнью Альцгеймера: почему многие жители Исландии, чей ген APP отличается по структуре всего на одну "букву" по сравнению с остальными жителями Земли, крайне редко страдают этим нейродегенеративным недугом.
Замена всего одной аминокислоты в "обрезках" этого белка, по словам Вилльболда, делает связь между "кирпичиками" бета-амилоида крайне нестабильной, что препятствует их образованию и накоплению в клетках мозга.
Схожие изменения в структуре APP присутствуют в ДНК мышей и других млекопитающих, которым болезнь Альцгеймера не свойственна. Почему эти вариации гена почти не встречаются среди людей, и почему эволюция сделала человека, а также собак и обезьян предрасположенными к "лени разума", пока не понятно.
"Конечно, идея создания генной терапии, позволяющей "привить" эту черту всем людям, выглядит очень и заманчивой. С другой стороны, реализовать ее на практике очень сложно по этическим причинам: разрешение на клинические испытания почти невозможно получить", — отметил биолог.
Новая надежда
Подобные соображения заставили Вилльболда радикально изменить подходы к разработке лекарств, способных бороться с болезнью Альцгеймера. Его команда, пояснил ученый, попыталась создать препарат, который бы дестабилизировал "стопки" из одиночных звеньев этих белков еще до того, как они успеют навредить клеткам.
Используя вирусы-бактериофаги, в чью оболочку были вставлены аналоги подобных "зародышей" бета-амилоида, немецкие специалисты открыли белок, способный исполнять подобную роль. Его назвали PRI-002.
Препарат, уточняет профессор университета Дюссельдорфа, уже успешно прошел разные проверки на мышах, страдавших самыми запущенными формами болезни Альцгеймера, и преодолел первую фазу клинических испытаний на здоровых добровольцах, нацеленную на оценку безопасности данного препарата для организма человека.
У PRI-002 не найдены побочные эффекты, и при этом он хорошо всасывается при оральном приеме и достаточно долго присутствует в кровотоке. В целом ученые не зафиксировали проблем в организме ни у одного добровольца, несмотря на необычный химический состав этого лекарства.
Дело в том, что данный белок состоит не из "привычных" L-аминокислот, закрученных налево, а из D-аминокислот с противоположной пространственной структурой. "Зеркальные" пептиды ранее не использовались в медицинской практике, так как большинство ферментов и рецепторов не умеет их нормально распознавать, но в данном случае они идеально подходят для нейтрализации их "злых близнецов" — коротких цепочек из нескольких звеньев бета-амилоида.
В начале следующего года, добавил Виллболд, начнется вторая фаза клинических испытаний, в ходе которой ученые оценят эффективность PRI-002 на нескольких добровольцах с болезнью Альцгеймера.
"Пока у нас нет внешних инвесторов: их крайне тяжело убедить в том, что в нас нужно вкладывать средства, так как подобные испытания стоят огромных денег. Кроме того, это открытие нам вместе потом придется как-то продать фармкомпаниям, которым придется вложить еще полмиллиарда долларов в третью фазу испытаний, способную затянуться на семь или даже больше лет", — заключает ученый.
РИА Новости https://ria.ru/science/20181111/1532480990.html
