Кокаин — один из самых распространенных психостимуляторов в мире. За последние десять лет его потребление повысилось, как и число госпитализаций, связанных с ним. Хроническое употребление кокаина и крэка повышает риск развития сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и респираторных заболеваний.
Считается, что наркотическая зависимость влияет на эпигенетику и транскрипционные программы, что способствует структурным и функциональным изменениям в мозге. Изучение этих эпигенетических изменений может помочь понять молекулярные механизмы процессов, происходящих в мозге. До сих пор эффект, который потребление кокаина оказывает на ДНК-метилирование, изучался в основном на мозге грызунов, а также на крови людей. Два исследования, проведенных на посмертных образцах мозга человека, сосредоточились на хвостатом ядре и прилежащем ядре. В новом исследовании ученые из Германии и Канады проанализировали изменения метилирования в префронтальной коре, потому что она играет ключевую роль в формировании зависимости. Они сосредоточились на поле Бродмана 9, так как изменения метилирования в нем были описаны для алкогольной и опиоидной зависимостей.
Замороженные образцы мозга 42 мужчин были получены из канадского банка. Двадцать один человек имел кокаиновую зависимость. Авторы проанализировали 654 448 CpG-сайтов в полученных образцах. Некоторые сайты, изменения в которых были ассоциированы с кокаиновой зависимостью, были связаны с генами, кодирующими транскрипционные факторы и белки с ДНК-связывающими доменами (ERG, ZBTB4, POLR2A и ZBTB22).
Всего авторы выявили 20 дифференциально метилированных областей, значимо ассоциированных с зависимостью. Гиперметилированных сайтов (n=17) в образцах людей с зависимостью было больше, чем гипометилированных (n=3). Шесть гиперметилированных CpG-сайтов были связаны с генами LOC101927196 и FSIP2. Оверэкспрессия LOC101927196 снижает клеточную пролиферацию и поддерживает процессы апоптоза. Ассоциация этих генов с зависимостью была самой сильной. Авторы сравнили свои результаты с данными, полученными в предыдущих исследованиях на крови, хвостатом ядре и прилежащем ядре.
Гены с гиперметилированными CpG-сайтами были в том числе связаны с активностью механочувствительных кальциевых каналов и цАМФ-зависимой протеинкиназы. Гены с гипометилированными CpG-сайтами были ассоциированы с трансмембранным транспортом, негативной регуляцией мышечной релаксации и связыванием цАМФ.
Далее исследователи посмотрели, какие пути были обогащены в образцах людей с кокаиновой зависимостью. Анализ метилирования выявил обогащение нейрон-специфичными процессами, такими как синаптический сигналинг, активность ионных каналов и транспорт нейротрансмиттеров. Авторы особо отметили гены CACNA1C и NR3C1, связь которых с кокаиновой зависимостью ранее не была показана. CACNA1C связан с риском развития психиатрических расстройств, а NR3C1 кодирует глюкокортикоидный рецептор, снижение экспрессии которого в крови было показано у людей, хронически употребляющих кокаин. Авторы также отметили ген JUN, который вовлечен в формирование комплекса — ключевого регулятора нейропластичности при зависимости.
Исследователи использовали ДНК-метилирование, чтобы оценить биологический возраст клеток в поле Бродмана 9. Биологический возраст клеток у людей с зависимостью был больше, чем у людей без зависимости. «Мы зафиксировали тренд к ускоренному биологическому старению в мозге людей с кокаиновой зависимостью по сравнению с людьми без зависимости. Причина может быть в связанных с кокаином патологических процессах в мозге, таких как воспаление или клеточная гибель», — сказала Стефани Витт, исследователь из Боннского университета (Германия) и последний автор статьи.
Авторы отмечают ограничения исследования. Так, размер выборки был не таким большим. Кокаиновая зависимость часто сопровождается другими зависимостями и расстройствами. Наркотики, принятые незадолго до смерти, также могли повлиять на метилирование. Нужны новые исследования с большей выборкой.
Источник: Eric Poisel, et al.
DNA methylation in cocaine use disorder–An epigenome-wide approach in the human prefrontal cortex // Frontiers in Psychiatry.
Юлия Панченко, PCR.news
Портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru
