Группа исследователей из Университета Буффало объяснила, почему новые препараты, успешные в испытаниях на животных, проваливаются в клинических исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Исследователи выявили вариант гена, присутствующий у 75% населения, который является основной причиной неэффективности группы новых препаратов для лечения болезни Альцгеймера, хотя в исследованиях на животных эффективность была доказана.
Исследователи пишут, что у разных пациентов с болезнью Альцгеймера работают разные механизмы, которые определяют, окажется ли данная терапия эффективной.
Исследование имеет ряд ограничений, и для подтверждения результатов необходимы рандомизированные двойные слепые исследования.
В основу были взяты данные десятилетнего продольного многоцентрового когортного исследования, проведенного Техасским консорциумом по исследованию и лечению болезни Альцгеймера (TARCC). В нем участвовали 345 пациентов с болезнью Альцгеймера.
Доказательство концепции
Исследование подтверждает гипотезу о том, что у разных пациентов с болезнью Альцгеймера в разных случаях работают разные механизмы. Поэтому необходимо разработать персонализированные методы лечения, которые окажутся более эффективными для отдельных людей.
Ген CHRFAM7A частично продублирован и образует гибрид с геном FAM7A из семейства ацетилхолиновых рецепторов. Вместе они кодируют гибридный белок-рецептор для альфа7-никотинового рецептора нейротрансмиттера ацетилхолина, участвующего в памяти и обучении.
Ген и соответствующий белок существует в популяции в двух вариантах: активном (у 75%) и неактивном (25%). Ген CHRFAM7A связан со многими психоневрологическими расстройствами, такими как шизофрения и биполярное расстройство.
Три из четырех лекарств, доступных в настоящее время для лечения болезни Альцгеймера, стимулируют все ацетилхолиновые рецепторы. Более специфические препараты для альфа-7-рецепторов разрабатывались более 10 лет, но потерпели неудачу при переходе к клиническим исследованиям.
В центральной нервной системе альфа-7-рецептор в числе прочих функций связывает бета-амилоид, белок, который является отличительной чертой болезни Альцгеймера и который разрушает нейронную связь.
Поскольку человеческий ген CHRFAM7A не присутствовал в животных моделях и системах скрининга, используемых для идентификации лекарств, 75% пациентов с болезнью Альцгеймера, которые несут этот ген, с меньшей вероятностью ответят на терапию.
Исследователи сравнили действие ингибиторов холинэстеразы у пациентов, которые несли разные варианты гена CHRFAM7A. Ожидаемо, что люди, у которых CHRFAM7A неактивен, лучше отвечают на доступные в настоящее время лекарства.
Нейроны при болезни Альцгеймера уязвимы к экспрессии альфа-7, и это возможная причина их быстрой гибели. Данная работа подтверждает, что альфа-7 является важной терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера, но при разработке новых лекарств и их исследовании должна использоваться правильная модель - человеческая модель.
Согласно результатам, требуется индивидуальный подход к каждому пациенту, в зависимости от вариантов гена CHRFAM7A. Один препарат может работать у 25% пациентов, а другой – у 75%, и это важно учитывать.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам University at Buffalo: First clinical proof that genotypes determine if Alzheimer's drugs will work: Researchers' insights into a target that succeeded in animals but failed in humans reveal a new paradigm for screening Alzheimer's drugs.
