Наночастицы в форме ершика для бутылок доставляют сразу три препарата от рака
Контроль за доставкой терапевтических препаратов в ткани до сих пор остается одной из острых проблем при разработке методов лечения. Системы доставки на основе наночастиц стали значимой вехой в решении этой задачи. Однако пока нерешенным остается вопрос комбинированного использования препаратов. При одновременном введении комплекса лекарств их свойства могут меняться, что требует подбора специфичных дозировок, часто отличных от протоколов для индивидуального использования. Более того, использование наночастиц для доставки препаратов изменяет их фармокинетические свойства.
Работая над этой проблемой, группа ученых из США и Франции создала новый тип наночастиц для доставки одного или нескольких препаратов.
В качестве модельного заболевания ученые выбрали множественную миелому (MM) — онкопатологию, поражающую костный мозг. Эта болезнь неизлечима, но поддается медикаментозному контролю. В исследовании использовались препараты, показавшие наибольшую эффективность в клинических условиях: протеасомный ингибитор бортезомиб (Btz), иммуномодулятор помалидомид (Pom) и кортикостероид дексаметазон (Dex).
Во время синтеза наночастиц молекулы препарата связывались со специальными линкерами, подобранными индивидуально под каждое лекарство. Структура линкеров позволяла далее осуществлять полимеризацию, объединяя множество мономеров одного или нескольких препаратов в единый блок. Полученные наночастицы по форме напоминают ершик для чистки бутылок, в честь которого они и получили свое название — bottlebrush prodrugs (BPD).
Первичные тесты были проведены с использованием наночастиц, несущих одиночные препараты. На культурах клеток MM Btz-BPD и Dex-BPD показали меньшую эффективность по сравнению со свободными препаратами, что может быть связано с разницей в уровне захвата веществ клетками или же с низкой скоростью высвобождения препарата из наночастиц. Pom-BPD показал эффективность, сопоставимую со свободным препаратом. Контрольные наночастицы без препаратов никак не влияли на клетки MM.
Btz довольно токсичен, что ограничивает его применение в клинических условиях. По этой причине авторы работы проверили токсичность Btz-BPD в сравнении со свободным препаратом на здоровых мышах линии BALB/c. Максимальная безопасная доза свободного Btz составила 0,75 мг/кг. Для Btz-BPD не было зафиксировано токсических эффектов ни в одной из протестированных доз. Максимальная доза Btz-BPD составила 18,75 мг/кг, что эквивалентно 1,78 мг/кг свободного препарата. Схожие результаты наблюдались при тестировании Pom-BPD. Dex является малотоксичным препаратом и не был включен в эту часть исследования.
Для in vivo оценки противораковой активности препаратов использовались мыши линии KMS11. Животные с индуцированными опухолями получали лечение дважды в неделю на протяжении четырех недель. Низкие дозы (0,75 мг/кг) Btz-BPD оказались эффективнее свободного Btz в таких же дозах (средняя выживаемость составила 42±6 дней простив 22±5). Для высоких (18,75мг/кг) доз Btz-BPD результат был еще лучше — средняя выживаемость была равна 84±13 дней. Похожие результаты были получены и на более агрессивных моделях MM, а также для других препаратов.
В завершающей части исследования ученые определили максимально эффективное (Syn) и максимально неэффективное (Ant) соотношение трех препаратов и синтезировали комплексные наночастицы, несущие препараты в этих соотношениях — Syn-BPD и Ant-BPD. Дальнейшие опыты с использованием мышиной модели показали, что Syn-BPD значительно эффективнее замедляет прогрессию разка по сравнению с Ant-BPD. Примечательно, что Ant-BPD содержал такое же, как Syn-BPD, количество Btz и в 10 раз более высокую дозу Pom. Это означает, что при комбинировании нескольких препаратов, повышение дозы одного из них не обязательно ведет к повышению эффективности комбинации. Стоит также отметить, что Ant-BPD все еще был эффективнее, чем комбинации свободных препаратов в таких же соотношениях.
Таким образом, ученые представили новых подход к синтезу наночастиц для доставки комбинаций терапевтических агентов, а также расширили существующие знания о взаимодействии препаратов при комбинированном применении. По их мнению, данная работа может служить основой для дальнейшей разработки новых методов комбинированной терапии.
Петр Казимиров, PCR.news
Портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru
