Увеличение продолжительности жизни
Ученые генетическими и фармакологическими методами научились увеличивать продолжительность жизни почти всех модельных организмов: нематод, плодовых мушек, мышей. Но для человека пока нет ни одной интервенции, которая бы точно отсрочивала старость. Мы знаем, что, чтобы сократить продолжительность жизни, достаточно начать курить, употреблять алкоголь, не иметь физической нагрузки и плохо спать. Но как продлить жизнь, если уже ведешь здоровый образ жизни?
Два способа защиты от повреждений
Прежде всего, необходимо определить глобальные процессы в организме, на которые нужно воздействовать. Биогеронтолог Обри ди Грей считает, что, поскольку в организме накаливается много повреждений, на каждое из них надо найти механизм, который позволит удалить это повреждение. «Включив» такую защиту, мы тем самым омолодим организм. Но повреждений так много и они настолько разнообразны, что против всех них невозможно придумать полноценную защиту, а кроме того, те защитные механизмы, которые мы включим, будут также сопровождаться появлением повреждений, поскольку сами являются биологическими функциями. Именно поэтому такая стратегия не кажется мне удачной.
Есть два способа увеличить продолжительность жизни человека: замедлить старение или омолодить организм. Первое, возможно, будет легче осуществить в ближайшем будущем, поскольку этот способ более понятен: уже сейчас мы увеличиваем продолжительность жизни модельных организмов, замедляя их старение известными нам интервенциями. Но эти способы работают только на модельных организмах, и здесь встает вопрос, как искать их для человека.
Как замедлить старение?
Можно взять большое количество людей и разделить их на две группы: первой дать определенную интервенцию, второй – плацебо (при этом никто из участников эксперимента, включая исследователей, не должен знать, кто получил интервенцию, а кому досталось плацебо). А потом придется долго ждать момента, когда у людей обеих групп проявятся заболевания и наступит смерть, – тогда можно понять, есть ли эффект от использованной интервенции. Но это не очень хороший метод нахождения интервенций, поскольку он дорог и требует много времени.
Можно сравнивать молодой и старый организм. Мы смотрим, какие изменения в организме происходят с возрастом, а потом воздействуем на организм и определяем, обратились ли вспять эти изменения или нет. Но этот способ тоже не кажется мне хорошим, поскольку возрастные изменения могут быть как вредными, так и противодействовать негативным процессам, и если мы будем влиять на последние, то не принесем никакой пользы организму. Кроме того, изменения могут быть нейтральными и воздействовать на организм минимально. Таким образом, если мы просто будем рассматривать какие-то возрастные изменения, причинно-следственную связь будет очень сложно установить.
Вместо этого мы сравниваем короткоживущие и долгоживущие состояния, то есть анализируем потенциал жить долго. В качестве примера можно привести мышь, которая живет три года, и голого землекопа, который живет тридцать лет, – оба являются грызунами примерно одинакового размера, но землекоп живет в 10 раз дольше. При этом мы сравниваем не просто два организма – нам нужно смотреть именно на продолжительность жизни, и мы берем сразу много млекопитающих, допустим, 40 видов, и изучаем их транскриптомы и метаболомы. Это дает нам возможность понять, на какие процессы в организме воздействовала природа, влияя на продолжительность жизни: у млекопитающих приблизительно один и тот же набор генов – всего 100 миллионов лет назад у всех них был один общий предок, и все это время, с момента расхождения млекопитающих, природа что-то меняла в разных частях генома организмов и повлияла на продолжительность жизни. И мы должны найти, что можно так же поменять в геноме человека, чтобы и он жил дольше. Это первый, эволюционный способ.
Второй способ подразумевает сравнение клеточных типов. Внутри организма есть очень много разных клеток. Одни из них живут очень долго: например, нейроны возникают еще в процессе эмбрионального развития. Некоторые клетки существуют лишь несколько дней, как, скажем, клетки крови. А есть клетки, которые живут от года до десяти лет и потом заменяются новыми. Можно изучать многообразие клеток и пытаться понять, как они устроены, чтобы воздействовать на них и заставить их жить дольше.
И третий способ – смотреть на все известные нам интервенции. Мы знаем уже много интервенций, которые работают на модельных организмах. Например, для мышей известно порядка 15 способов, как увеличить продолжительность их жизни.
Когда мы определяем, действуют ли эти три способа одинаково на мышей или нет, у нас есть модель, состоящая из разных генов и метаболитов, которые описывают потенциал жить дольше, и мы находим так называемые сигнатуры продолжительности жизни, сигнатуры старения. Если мы воздействуем на клетку так, чтобы она изменилась в соответствии с этой сигнатурой, мы предполагаем, что организм будет жить дольше. Допустим, с помощью рапамицина воздействовали на организм, и он метаболически изменился так, что у него появился потенциал жить дольше.
Используя сигнатуры продолжительности жизни и старения, мы видим, что существуют общие механизмы продления жизни, работающие для всех, но в то же время у разных долгоживущих млекопитающих возникли уникальные способы, позволяющие им жить дольше, и нам нужно находить эти механизмы.
Среди интервенций есть большая группа, которая действует схожим образом: допустим, ограничение в калориях в чем-то похоже на ограничение метионина – и то и другое приводит к продлению жизни у мышей. И лишь недавно удалось выяснить, что есть интервенции, действующие по-разному. Теперь работа лабораторий направлена на то, чтобы понять, какие интервенции можно объединять в общие группы.
Сигнатуры продолжительности позволяют также находить новые интервенции. Для этого используются базы данных: предположим, кто-то изучает гипоксию на мышах и заносит результаты в базу данных. Мы проверяем базу на основе наших сигнатур и видим, что гипоксия соответствует сигнатуре старения и похожа на ограничение в калориях. Получается, что гипоксия потенциально могла бы тоже увеличить продолжительность жизни – это то, что мы обнаружили несколько месяцев назад. Слабую гипоксию никто не проверял на такой эффект, но мы предполагаем, что это может быть неплохая интервенция. Также можно находить факторы окружающей среды, включая новые лекарства, но их тоже надо дальше проверять.
Когда появятся эффективные интервенции для мышей и их комбинации, которые будут прекрасно работать на модельных организмах, тогда можно начать смотреть, как это воздействует на человека. Нам не придется тратить ресурсы на проверку каждой интервенции – можно будет сразу брать только самые лучшие и проверять уже их. Это вопрос не сегодняшнего дня, но и не такого далекого будущего. Конечно, для всего этого нужны значительные инвестиции.
Омоложение организма
Второй способ увеличить продолжительность жизни – омолодить организм. Это новая область, которая пока очень мало изучена. Но мы знаем, что омолодить организм можно. Фактически это эксперимент Синъи Яманаки, нобелевского лауреата, который понял, что можно взять соматические клетки, воздействовать на них факторами транскрипции и часть этих клеток перевести в более молодое состояние, эмбриональное. Как это происходит, до конца не понятно, потому что, когда эти факторы воздействуют, возникает сильная гетерогенность в клеточной популяции, и какие-то клетки омолаживаются, какие-то, наоборот, умирают, а какие-то становятся дифференцированными, например похожими на нейроны.
Сейчас можно создать мышь, в которой четыре фактора Яманаки начинают экспрессироваться, если дать ей определенное вещество. Клетки перепрограммируются в более молодое состояние. Тут есть свои сложности: мы же хотим омолодить организм, но без потери его функций, иначе нейрон перестанет быть нейроном, а эритроцит – эритроцитом. Нам важно, чтобы функции сохранились, а клетка стала более молодой. Поэтому используются подходы частичного перепрограммирования. Например, вещество, которое экспрессирует факторы Яманаки, дается раз в неделю и на небольшой срок, чтобы клетки возбудились, омолодились, а потом «скатились» функционально в то же самое состояние, в котором были.
Исследования в этой области находятся сейчас в зачаточном состоянии, несмотря на то, что очень много лабораторий кинулись в эту работу. Фундаментально мы пока до конца не понимаем все, но точно знаем, что можно омолодить. Я надеюсь, что в будущем эти технологии разовьются и мы сможем омолаживать части организма. Вряд ли можно будет омолодить весь организм, потому что некоторые клетки уже не делятся и их не удастся вернуть в молодое состояние. Но отдельные органы будут молодыми. Все это породит новые вопросы: будет непонятно, какой возраст у организма, у которого половина клеток более молодые, чем остальные, и как это вообще будет влиять на процесс старения. Но все это очень интересно. И мы ждем, к чему эта область науки нас приведет.
Вадим Гладышев, ПостНаука
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
