Мутации генов семейства RAS, включающего три гена K-RAS, H-RAS и N-RAS, выявляются в клетках рака поджелудочной железы почти в 90% случаев. Они также часто встречаются в клетках рака толстого кишечника, легких и меланомах – наиболее опасных злокачественных опухолях кожи.
Распространенность мутаций генов семейства RAS в злокачественных опухолях человека, а также зависимость опухолей от этих мутаций сделали их важной мишенью онкологических исследований и разработки лекарственных препаратов. Специалисты в этих областях давно занимаются изучением онкогенов семейства RAS в надежде найти новые способы лечения рака, однако до сих пор им не удавалось найти соединения, ингибирующие активность онкогенов без ущерба для организма.
Авторы применили к изучению мутаций RAS альтернативный подход и продемонстрировали, что с этой задачей успешно справляется синтезированный ими синтетический связывающий белок, получивший название «NS1 монотело». По словам О’Брайена, они не занимались поиском препарата, обладающего ингибирующим действием, а использовали разновидность белковой инженерии, известную как технология монотел, для идентификации регионов генов семейства RAS, критичных для выполнения функций их белковых продуктов.
В отличие от традиционных антител, монотела не зависят от окружающей среды и могут использоваться как генетически закодированные ингибиторы. О’Брайен отмечает, что красота этой технологии заключается в том, что если монотело связывается с белком, оно обычно работает как ингибитор этого белка. Монотела, разработанные одним из авторов исследования профессором Шои Коиде (Shohei Koide), применяются для прицельного воздействия на широкий спектр белков, включая разнообразные ферменты и рецепторы.
Авторы установили, что NS1-монотело связывается с регионом молекулы белка RAS, ранее не считавшимся важным для онкогенной активности. NS1 оказывает сильное ингибирующее действие на функции RAS и H-RAS посредством блокирования способности этих белков к взаимодействию со второй идентичной молекулой белка и формированию молекулярной пары. Однако он не оказывает влияния на N-RAS.
Рисунок из статьи в Nature Chemical Biology
О’Брайен отмечает, что полученные данные предоставляют важную информацию о являющейся давней загадкой функции белков семейства RAS в клетке. Эта информация может помочь в разработке новых терапевтических подходов к лечению рака посредством воздействия на функции мутантных вариантов этих белков в раковых клетках. Разработка эффективных ингибиторов RAS является «священным граалем» биологии рака и сейчас исследователи получили в свое распоряжение новый мощный инструмент, который можно использовать для дальнейшего изучения функций этого семейства белков. Тогда как дальнейшие исследования и клинические испытания необходимы для выведения нового подхода на клинический уровень, первая демонстрация его эффективности указывает нам на потенциальные возможности ингибирования белков RAS для замедления опухолевого роста.
Статья Russell Spencer-Smith et al. Inhibition of RAS function through targeting an allosteric regulatory site опубликована в журнале Nature Chemical Biology.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам University of Illinois: UIC researchers discover way to inhibit major cancer gene.
