ИНДЕКСЫ БИОЛОГИЧЕСКОГО ВОЗРАСТА 30 мая 2017 года, 09:08

Индивидуальный подход к оптимальному, а не «нормальному» или «типичному» здоровью обеспечивает возможность определения биологического возраста и скорости старения каждого конкретного человека.

На протяжении всей жизни каждый из нас постепенно отходит от траектории здоровья, определяемой нашим личным геномом. На более поздних стадиях онтогенеза приобретают значение негенетические факторы, как экзогенные, так и эндогенные, а значит, скорость старения взрослого человека зависит в первую очередь от образа жизни, а не от генов. Есть надежда, что антивозрастные вмешательства позволят людям активно противодействовать старению и фармакологически корректировать накапливающиеся дефициты, как биохимические, так и функциональные. Для правильной оценки относительной эффективности различных вмешательств необходимы объективные показатели, отражающие скорость старения.

Поиски лучшего определения биологического возраста начались в 1969 году, с основополагающей статьи Comfort. Хронологический возраст человека определить нетрудно, поскольку всегда можно заглянуть в свидетельство о рождении, в то время как миссия определения биологического возраста без такой записи по-прежнему остаётся не выполнимой. В лучшем случае биологический возраст может быть отражен как степень сходства пожилого человека со средним объемом возрастных изменений, наблюдаемых в данной популяции у лиц того или иного возрасте. В рамках этого определения любое отклонение от общепринятого стандарта старения обусловлено сочетанием экологических и генетических факторов, которые способствуют или задерживают развитие и последующую инволюцию различных физиологических систем и снижение их способности адаптироваться. Положительная или отрицательная разница между биологическим и хронологическим возрастом, наблюдаемая у данного индивидуума, может быть истолкована как ускорение или замедление старения. В идеале, объективные биомаркеры старения можно будет использоваться для оценки новых средств борьбы со старением.

История попыток определить биологический возраст и количественно оценить темп процесса старения весьма обширна. Как правило, определение возраста основывают на том или ином молекулярном аспекте старения, например, степени повреждения ДНК клетки. Среди недавно разработанных интегративных биомаркеров старения – индекс GlycanAge, основанный на оценке структурных деталей сахарных цепей, прикрепленных к определенным участкам трех типов молекул IgG. Этот показатель отражает уровень системного воспаления, прогнозирует хронологический возраст со стандартным отклонением 9,7 лет и превосходит по точности оценку возраста с использованием длины теломер. Основанный на анализе mRNA мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) индекс «транскриптомного возраста» предсказывает хронологический возраст со средней абсолютной погрешностью 7,8 лет. Еще более точный «эпигенетический возраст» основан на определении количества метилирования трех сайтов CpG, расположенных в генах ITGA2B, ASPA и PDE4C со стандартным отклонением менее 5 лет. Увеличение числа профилированных CpG динуклеотидов до 353 улучшает оценки на основе эпигенетики, уменьшая погрешность до 2,9 лет. Этот метод также способен прогнозировать общую смертность (р<0,003), но не вероятность серьезных сердечно-сосудистых событий. Следует отметить, что для всех описанных выше методов требуется специализированное оборудование и квалифицированный лабораторный персонал, что ограничивает их клиническую применимость.

На другом конце спектра представлены модели предсказания возраста, не связанные с каким-либо конкретным механизмом старения, например, модули нейронных сетей глубокого обучения (DNNs), оценивающие общие биохимические показатели и тесты, основанные на подсчёте количества разных типов клеток колви. Хотя точность этой модели достаточно высока, число параметров в модели также велико. Поскольку глубокие нейронные сети, в двух словах, представляют собой «черные ящики», в деталях разобраться в полученных таким способом моделях и что-то понять о механизмах старения с их помощью просто невозможно.

Большинство методов, описанных выше, еще не вошли в клиническую практику. Основные виновники этого – параметры, требующие оценки. Говоря попросту, их слишком много. Кроме того, описанные выше тесты – лабораторные, а не клинические, поэтому их нельзя проделать в районной поликлинике.

С клинической точки зрения наиболее удобной оценкой биологического возраста является какой-нибудь «продвинутый» анализ биохимических и физиологических параметров, которые так или иначе уже оцениваются врачом в ходе ежегодного физического обследования.

Недавно были опубликованы статьи, описывающие ряд попыток вывести значение биологического возраста из легкодоступных клинических параметров, в том числе разработанных с использованием крупных когорт населения США NHANES, молодых людей из Данидин, семейного исследования Long Life или их комбинаций. Интересно, что ряд исследований показали, что старение сопровождается развитием комплексных физиологических нарушений, затрагивающих сразу несколько систем организма, но при этом ни одна физиологическая система не становится явным источником «сигнальных» биомаркеров, точно отражающих скорость старения всего организма.

Исследование, о котором мы расскажем, проделано с участием 303 испытуемых различных возрастов. Для каждого участника исследования были измерены 89 клинических и биохимических параметров, затем отобраны пять параметров с наибольшей корреляцией с хронологическим возрастом (использовали корреляцию Пирсона), при этом оказалось что все отобранные параметры в итоге отражают функционирование сердечно-сосудистой системы. Результаты гендерно-ориентированных моделей линейной регрессии, предсказывающих хронологический возраст, сравнивались с фактическим возрастом испытуемых. Наиболее высокие различия между прогнозируемым возрастом и календарным возрастом, причем не в лучшую сторону, были отмечены у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Предложенные гендерно-ориентированные модели были названы Мужским и Женским Артериальными Индексами. Это индексы способны с хорошим приближением оценивать неуловимый биологический возраст.

Важно отметить, что предложенные методы аппроксимации возраста основаны на функциональных тестах, которые не требуют специализированного лабораторного оборудования и, следовательно, могут быть выполнены в неспециализированных больницах и поликлинических медицинских учреждениях по месту жительства, без необходимости проведения молекулярных или клеточных тестов.

Артериальные показатели для расчёта Индексов оцениваются неинвазивно, путем количественного определения четырех функциональных показателей сердечно-сосудистого здоровья, применяя комбинацию из дуплексного сканирования сонной артерии и планарной тонометрии.

Сердечно-сосудистые заболевания являются основным компонентом возрастной смертности. Старение связано с функциональными изменениями в кровеносных сосудах, в том числе с увеличением жесткости артерий, что является основным фактором гипертензии. Более того, недавняя публикация показала, что старение артерий коррелирует с хронологическим возрастом намного более сильно, чем сопутствующие изменения в биохимии крови.

Толщина интима-медиа сонной артерии (cIMT) является установленным суррогатным маркером атеросклероза. Этот параметр также связан с метаболическим синдромом, чувствительностью к инсулину и другими возрастными функциональными нарушениями. Кроме того, было показано, что толщина интима-медиа достоверно прогнозирует прогрессирование болезни Альцгеймера вообще и связанного с Альцгеймером снижения когнитивных функций в частности. Более того, реваскуляризация улучшает когнитивную функцию, что указывает на связь стеноза сонной артерии и угнетения когнитивных функций.

Другой сердечно-сосудистый предиктор, Индекс Увеличения скорости пульсовой волны (AIx), является указывает на вероятность сердечно-сосудистых событий и смертности от любых причин

Недавнее исследование показало, что артериальный возраст, который выражается как степень кальцификации коронарных артерий, предсказывает повышенный риск развития рака, хронической обструктивной болезни легких, хронического заболевания почек и переломов шейки бедра. Повышение артериальной жесткости влияет на снабжение тканей кислородом и питательными веществами. Таким образом, процесс артериального старения можно рассматривать как ключевой фактор общего процесса старения.

Примечательно, что индивидуальные компоненты Артериального Индекса, прогнозирующего возраст, поддаются улучшению за счёт образа жизни, питания или лекарственных средств. Так, показано, что геропротекторное соединение акарбоза, снижающее уровень глюкозы, понижает артериальную жесткость путем подавления уровней провоспалительных и профибротических медиаторов CRP, PTX3, MMP-2 и MMP-9 в плазме крови. Скорость пульса может быть улучшена за счет увеличения приема глутаминовой кислоты, лейцина и тирозина, а также низкой дозой валсартана либо отдельно, либо в сочетании с флувастатином, либо – у мышей – с добавками спермидина.

Пациенты с более чем пятью годами «дополнительного старения», то есть лица с высокими показателями артериального индекса, также имели высокие показатели прогноза риска для сердечно-сосудистой системы по Фрамингхэму и пониженный уровень IGF-1 в сыворотке крови, что является основным фактором, влияющим на уровень гормона роста (GH).

Предложенные Артериальные Индексы могут быть полезны для прогнозирования биологического возраста, в то время как отклонение этих предсказаний от хронологического возраста можно рассматривать как показатель увеличения артериальной и, вероятно, общей скорости старения. Артериальные Индексы могут использоваться либо самостоятельно, либо в сочетании с другими биомаркерами неуловимого биологического возраста и служить в качестве суррогатных результатов для исследований эффективности вмешательств в борьбе со старением.

Статья Fedintsev et al. Markers of arterial health could serve as accurate non-invasive predictors of human biological and chronological age опубликована в журнале Aging.

«Атлас»

Портал «Вечная молодость»