Человеческий мозг омывается спинномозговой жидкостью (СМЖ), которая поставляет различные питательные вещества и необходима для правильной работы мозга. Современное понимание состава и продукции СМЖ человека ограничено из-за отсутствия экспериментального доступа к ней. Группа Мэдлин Ланкастер из Лаборатории молекулярной биологии в Кембридже, Великобритания, разработала новый органоид головного мозга человека, который продуцирует СМЖ и может предсказать, способны ли лекарства получить доступ к мозгу.
СМЖ вырабатывается и секретируется хороидным сплетением. Оно также фильтрует кровь, выступая в качестве барьера (гематоэнцефалический барьер, ГЭБ) для большинства веществ, содержащихся в крови, и избирательно предоставляя доступ некоторым небольшим молекулам. Для изучения развития и функционирования хороидного сплетения человека, в том числе того, как производится СМЖ, группа разработала новую органоидную модель этой ткани.
Микроскопические модели хороидного сплетения из стволовых клеток человека обладают ключевыми особенностями прототипа. Они представляют собой заполненные СМЖ компартменты, которые изолированы от окружающей питательной среды, в которой выращены органоиды.
Микроскопическое изображение извитого эпителия хороидного сплетения в органоидах, экспрессирующих маркеры плотных контактов между эндотелиальными клетками и мембранные транспортеры, регулирующие поступление молекул в головной мозг.
СМЖ, продуцируемая органоидами, содержала известные биомаркеры человеческой СМЖ, исследователи смогли наблюдать изменения секреции ее компонентов с течением времени, а также различные типы клеток, способствующие этим динамическим изменениям состава СМЖ. Исследователи обнаружили ранее неизвестный тип клеток в хороидном сплетении – миоэпителиальные клетки. Эти клетки могут быть важны для генерации биомеханических сил, необходимых для секреции СМЖ.
Схема органоидов хороидного сплетения, вырабатывающих СМЖ-подобную жидкость, окруженную снаружи плотным барьером, который похож на ГЭБ реального человеческого мозга. Способность лекарств (например, дофамина и леводопы) преодолевать ГЭБ можно исследовать путем извлечения жидкости и анализа на наличие лекарств в ней.
Исследователи также показали, что органоиды хороидного сплетения формируют плотный барьер, который проявляет ту же селективность в отношении малых молекул, что и в человеческом мозге. Так, органоиды препятствуют проникновению низкомолекулярного дофамина, но пропускают его предшественник, леводопу. Наряду с демонстрацией точности модели, это также доказывает, что органоиды хороидного сплетения могут иметь прогностический потенциал для оценки проницаемости ГЭБ для разрабатываемых лекарств. Так, препарат, который недавно потерпел неудачу в 1 фазе клинических исследований, BIA-10-2474, был испытан на органоидах – исследователи смогли показать, что препарат будет накапливаться в мозге и проявлять нейротоксичность.
Строение гематоэнцефалического барьера у разных видов животных различается, поэтому наличие специфической для человека модели хороидного сплетения важно из-за способности прогнозировать проницаемость ГЭБ для новых лекарств. Это приведет к сокращению количества препаратов, которые были допущены к 1 фазе клинических исследований, но потерпели неудачу. Эта модель также важна как источник СМЖ, максимально приближенной к СМЖ человека, так как позволит ученым изучать секрецию различных факторов и биомаркеров, функции которых до сих пор недостаточно изучены.
Статья L.Pellegrini et al. Human CNS barrier-forming organoids with cerebrospinal fluid production опубликована в журнале Science.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.
