В статье (ссылки см. в ее оригинале), опубликованной в открытом доступе в журнале Aging, авторы обсуждают будущие направления терапии старения посредством уничтожения клеток, вступивших в фазу физиологического старения, или манипуляций с активностью этих клеток. Накопление вступивших в фазу физиологического старения клеток является одной из основополагающих причин старения. Такие клетки постоянно появляются в неповрежденных и полностью функциональных тканях молодых людей, при этом некоторые из них избегают разрушения и становятся причиной проблем. Со временем их количество постепенно возрастает и становится достаточным для того, чтобы привести к смертельному исходу. Конечно, физиологическое старение клеток не является единственной губительной причиной старения. На сегодняшний день принято считать, что вступившие в фазу физиологического старения клетки ускоряют гибель, происходящую в результате других форм повреждения, и никогда не являются непосредственной причиной старения. Старение представляет собой «коллективное убийство», происходящее в результате взаимодействия множества отдельных процессов.
Избирательное разрушение вступивших в фазу физиологического старения клеток демонстрирует неплохие результаты как подход к устранению их вклада в процесс старения. Численность таких клеток сравнительно невелика и уже разработано или находится на стадии разработки достаточно большое количество методов их разрушения. Согласно результатам всех применяемых методов оценки, состояние старых мышей значительно улучшается даже после частичного устранения вступивших в фазу физиологического старения клеток. Судя по всему, будущее данного направления заключается только в поиске более эффективных методов удаления таких аномальных и нежелательных клеток.
Однако некоторые специалисты выступают против разрушения клеток, вступивших в фазу физиологического старения. Они предпочитают сосредоточиться на модуляции плохого поведения таких клеток или поиске путей их возвращения в нормальное состояние. Однако, скорее всего, это направление является более сложным путем к получению меньших положительных эффектов, а также ассоциированным с более высокими рисками для пациентов. Процесс физиологического старения запускается с определенной целью, он защищает от развития рака, способствует регенерации после повреждений, а также обеспечивает соблюдение пределов возможности к пролиферации, характерных для большинства клеток. Во всех подобных случаях потребность в физиологическом старении и характерном для него поведении клеток является краткосрочной и вступившие в него клетки должны впоследствии устраняться. Если клетка вступает в фазу физиологического старения из-за повреждений молекул ДНК, что сопровождается повышением риска развития рака, ее уничтожение выглядит более привлекательным, чем попытки ее возвращения в нормальное состояние, по крайней мере, на современном этапе развития данного направления.
Статья «Эпигеном клеток, вступивших в фазу физиологического старения» (Na Yang and Payel Sen) опубликована в журнале Aging.
Выдержки из статьи The senescent cell epigenome:
«При изначальном описании фазы физиологического старения клеток на клеточной культуре in vitro были проведены параллели со старением тканей и организмов. Критики подвергали сомнению соответствие описанного процесса происходящему в живом организме, считая его артефактом,. Физиологическое старение приобрело популярность как «про-эйджинговый» феномен с открытием в многочисленных стареющих тканях таких биомаркеров, как р16 и бета-галактозидаза. Механистически идея, согласно которой вступившие в фазу физиологического старения клетки являются причиной появления воспалительных характеристик старения, также привлекла пристальное внимание после открытия ассоциированного с физиологическим старением секреторного фенотипа (от англ. «senescence-associated secretory phenotype», SASP).
Становление области физиологического старения происходило за четыре важных этапа: (1) исследования для подтверждения концепции продемонстрировали значимое улучшение показателей продолжительности здоровой жизни и средней продолжительности жизни мышей в результате прицельного уничтожения клеток, вступивших в фазу физиологического старения, (2) разработка малых молекул-сенолитиков в качестве терапевтической стратегии для очищения организма от клеток, вступивших в фазу физиологического старения, (3) демонстрация способности сенолитиков улучшать физиологические функции и показатель средней продолжительности жизни старых мышей и (4) успешное проведение доклинических исследований сенолитиков в отношении ряда ассоциированных с возрастом состояний. Ниже приведено обсуждение потенциальных альтернатив сенолитикам, которые могут задействовать эпигенетические белки в качестве «переключателей» для активации/инактивации специфичных механизмов во вступивших в фазу физиологического старения клетках для их эффективного уничтожения.
Ингибиторы ассоциированного с физиологическим старением секреторного фенотипа (SASP)
Несмотря на впечатляющий успех сенолитиков, у специалистов остаются фундаментальные сомнения в их специфичности и безопасности. Помимо этого потенциальную эффективность сенолитиков в терапии возрастных болезней еще необходимо проверить. Еще одним классом молекул, подающих надежды как средство для анти-эйджинговой омолаживающей терапии, являются ингибиторы ассоциированного с физиологическим старением секреторного фенотипа (SASP). Концепция уничтожения про-эйджинговой популяции вступивших в фазу физиологического старения клеток с сохранением противоопухолевой популяции этих клеток выглядит весьма привлекательным терапевтическим подходом для пожилых людей, имеющих высокий риск развития рака. Как рапамицин, так и метформин продемонстрировали свое положительное влияние на ассоциированный с физиологическим старением секреторный фенотип и на сегодняшний день находятся на пути к клиническим исследованиям в качестве антивозрастных препаратов. Альтернативой является применение малых молекул для ингибирования эпигенетических ферментов, которым принадлежит ключевая роль в активации генов ассоциированного с физиологическим старением секреторного фенотипа (MLL1 и BRD4), с целью предотвращения его губительного влияния.
Активация аутофагии
Аутофагия – это процесс саморазрушения, обеспечивающий удаление и переработку поврежденных компонентов клетки. Согласно основополагающей публикации, на базовом уровне аутофагия необходима для поддержания покоящегося состояния стволовых клеток, а также для предотвращения вступления в фазу физиологического старения сателлитных клеток скелетной мускулатуры мышей. Более того, аутофагия угасает по мере старения, низкокалорийная диета активирует аутофагию и нарушение процесса аутофагии характерно для болезни Альцгеймера. Таким образом, усиление общей активности аутофагии (неизбирательно) является жизнеспособным подходом к замедлению старения. Однако исследования показали, что стимулирующие аутофагию стратегии ассоциированы с проблемой, заключающейся в том, что аутофагия «ядерных» субстратов фактически может способствовать вступлению клеток в фазу физиологического старения, старению организма и развитию воспаления.
Уничтожение с помощью иммунной системы
Вступившие в фазу физиологического старения клетки естественным образом уничтожаются с помощью иммунных механизмов, основная роль при этом принадлежит макрофагам. Однако сами иммунные клетки претерпевают прогрессивное угасание функций (старение иммунной системы), что вносит активный вклад в накопление вступивших в фазу физиологического старения клеток. Более того, было высказано предположение, что определенная популяция таких клеток устойчива к действию иммунных механизмов. Поэтому эпигенетические вмешательства, стимулирующие иммунологический надзор в стареющих тканях, или терапевтические подходы с использованием антител, лишающие вступившие в фазу физиологического старения клетки устойчивости к иммунным механизмам, также могут быть перспективными стратегиями омоложения.
Омолаживающая терапия
Принципы регенеративной медицины можно применять при старении и возрастных болезнях. Было продемонстрировано, что экспрессия факторов плюрипотентности в клетках, вступивших в фазу физиологического старения, позволяет этим клеткам вступить в новый клеточный цикл с восстановленной длиной теломер, а также нормальным профилем генной экспрессии, уровнем окислительного стресса и возрастным фенотипом. Эпигенетические факторы, обеспечивающие усиление репрограммирования, можно использовать для омоложения стареющих или вступивших в фазу физиологического старения клеток. Однако регенеративную терапию пожилых людей следует проводить с большой осторожностью из-за ее потенциальной про-туморогенности (способности повышать риск развития опухолей).
Другие потенциальные методы эпигенетической терапии
На основании проведенных исследователями наблюдений сформулированы следующие концептуальные темы:
(1) постепенная эухроматизация генома,
(2) утрата или дисорганизация структурного гетерохроматина из-за
(3) разрушения ядерной пластинки и изменений морфологии ядра, а также
(4) утраты пространственной организации генома.
Эти крупномасштабные изменения проявляются серьезными транскрипционными изменениями, в конечном итоге активирующими такие программы, как ассоциированный с физиологическим старением секреторный фенотип и способствуют появлению транскрипционного шума. Систематический скрининг эпигенетических факторов с большой вероятностью позволит определить потенциальные мишени, воздействие на которые позволит предотвратить или устранить губительные эффекты физиологического старения.
Евгения Рябцева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Fight Aging!: Future Directions for the Senescence Field.
