Международное исследование, длившееся 13 лет, впервые показало, что химические и структурные изменения в хроматине – комплексе ДНК и белков, который образует хромосомы – может привести к старению организма, независимо от изменений в самом генетическом коде; восстановление целостности эпигенома, напротив, обращает вспять признаки старения.
Полученные результаты меняют взгляд на процесс старения и возможный подход к лечению возрастных заболеваний, так как манипулировать молекулами, которые контролируют эпигенетические процессы, легче, чем редактировать мутации ДНК.
Выше мутаций
На протяжении десятилетий причиной старения считалось накопление изменений в ДНК, в первую очередь генетических мутаций, которые со временем препятствуют правильному функционированию все большего числа генов. Эти сбои, в свою очередь, приводят к тому, что клетки теряют свою идентичность, и ткани и органы разрушаются, что приводит к заболеваниям и, в конечном итоге, смерти. Однако в последние годы исследования все чаще доказывают, что за процессом старения стоит нечто другое.
Например, исследователи обнаружили, что у некоторых людей и мышей с высокой частотой мутаций нет признаков преждевременного старения. Другие наблюдали, что многие типы старых клеток имеют мало мутаций или вообще не имеют их.
Подозрение пало на эпигенетические изменения.
Компонентом эпигенетики являются гистоновые белки, которые связывают ДНК в плотно уплотненный хроматин и при необходимости распаковывают фрагменты ДНК. Гены «спят», когда они скручены, но доступны для копирования и производства белков, когда они не связаны. Таким образом, эпигенетические факторы регулируют, какие гены активны или неактивны в любой клетке в любой момент времени.
Действуя как переключатель активности генов, эти эпигенетические молекулы помогают определить тип и функцию клетки. Поскольку каждая клетка в организме имеет в основном одну и ту же ДНК, именно включение-выключение определенных генов отличает, например, нервную клетку от мышечной или клетки легкого.
В конце 1990-х и начале 2000-х годов лаборатория Дэвида Синклера, профессора генетики Гарвардской медицинской школы, показала на дрожжах и млекопитающих, что эпигенетические изменения сопровождают старение. Тем не менее, они не смогли выяснить, запустили ли эти изменения старение или были его следствием.
В новом исследовании группа Синклера смогла отделить эпигенетические изменения от генетических и подтвердить, что нарушение эпигенетической информации действительно способствует старению у мышей.
ICE-мыши
Группа создавала временные, быстро восстанавливающиеся разрезы в ДНК лабораторных мышей. Эти разрывы имитировали незначительные повторяющиеся разрывы в хромосомах, которые клетки млекопитающих испытывают каждый день в ответ на дыхание, воздействие солнечного света и фонового излучения, а также контакт с определенными химическими веществами.
Чтобы проверить, является ли старение результатом этого процесса, исследователи повысили частоту разрывов, чтобы смоделировать жизнь на «перемотке вперед».
Большинство разрывов были сделаны в некодирующих областях ДНК мышей, чтобы предотвратить развитие мутаций в генах животных и добиться изменения способо упаковки ДНК.
Исследователи назвали свою систему ICE (индуцируемые изменения эпигенома, inducible changes to the epigenome).
Сначала в ответ на ICE эпигенетические факторы приостановливали свою обычную работу по регуляции генов и смещались к разрывам ДНК для координации репарации. После этого факторы возвращались на свое прежнее место.
Но со временем все изменилось. Исследователи заметили, что эти факторы «отвлеклись» и не вернулись на свое место после восстановления разрывов. Эпигеном дезорганизовался и начал терять свою первоначальную функцию. Хроматин уплотнился и развернулся в неправильном порядке, что является признаком эпигенетической неисправности.
По мере того как мыши теряли свою «молодую» эпигенетическую форму, они начинали заметно стареть. Исследователи отметили рост биомаркеров, указывающих на старение. Клетки потеряли свою специфичность, функция тканей нарушилась, органы перестали функционировать.
Группа определила возраст мышей не хронологически, а «биологически», основываясь на том, сколько участков ДНК по всему геному потеряли метильные группы. По сравнению с нелеченными мышами, родившимися в то же время, ICE-мыши постарели значительно больше.
Снова молодой
Затем исследователи произвели мышам генную терапию, которая обратила вспять вызванные ICE эпигенетические изменения.
Терапия привела к появлению генов Oct4, Sox2 и Klf4, вместе называемых OSK, которые активны в стволовых клетках и могут вернуть зрелые клетки в более раннее состояние. (Лаборатория Синклера использовала этот коктейль для восстановления зрения у слепых мышей в 2020 году.)
Органы и ткани ICE-мышей восстановили молодое состояние. Терапия запустила эпигенетическую программу, которая заставила клетки восстановить «молодую»эпигенетическую информацию.
Как именно лечение OSK достигло этого, остается неясным. Возможно, клетки млекопитающих имеют своего рода резервную копию эпигенетического «программного обеспечения», доступ к которому может позволить старой клетке перезагрузиться в молодое и здоровое состояние.
Перспективы
Метод ICE предлагает исследователям новый способ изучения роли эпигенетики в старении и других биологических процессах. Поскольку признаки старения появились у мышей ICE всего через шесть месяцев, а не к концу средней продолжительности жизни в два с половиной года, такой подход также экономит время и деньги лабораторий, изучающих старение.
Исследователи также смогут определить, как утраченная эпигенетическая информация может быть восстановлена в старых организмах кроме генной терапии OSK, например, с помощью лекарств и низкомолекулярных химических веществ, которые вызывают мягкий стресс.
Статья J.-H.Yang et al. Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging опубликована в журнале Cell.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru по материалам Harvard Medical School:
Loss of Epigenetic Information Can Drive Aging, Restoration Can Reverse It.
