Работа эпигенетических часов
Метилирование ДНК
Самый известный эпигенетический механизм – метилирование отдельных нуклеотидов генетического текста, а именно цитозина. Меняется конформация нуклеотида. Подобное метилирование основания может предотвращать связывание транскрипционных факторов непосредственно с ДНК, тем самым препятствуя работе гена. Либо, наоборот, отсутствие метилирования способствует работе того или иного гена. Именно из-за этого наш организм такой многообразный: геном во всех клетках один, но «знаки препинания» в каждой из них расставлены по-разному, поэтому генетический текст может выражаться, например, как волосы или как кровь и так далее. В крови метилирование ДНК имеет определенный паттерн, то есть количество метильных групп и то, как они расположены на нитях ДНК, а в клетках кожи паттерн метилирования ДНК будет иным. Отсюда такое разнообразие тканей, которое дает один геном.
Геномы однояйцевых близнецов идентичны. Более того, когда близнецы рождаются, метилирование их ДНК тоже абсолютно одинаково. Но чем дольше они живут, тем больше расходится прочтение их генетических текстов, и с возрастом паттерн метилирования ДНК даже у однояйцевых близнецов меняется.
Определение возраста человека
Если паттерн метилирования ДНК меняется, то, может быть, это как-то связано с возрастом? В начале 2000-х годов был проведен ряд исследований, которые пытались найти связь между метилированием ДНК и возрастом человека. В первой работе брали клетки буккального (щечного) эпителия, и смотрели паттерн метилирования ДНК: сколько существует метилированных оснований и как в течение жизни меняется распределение метильных групп по ДНК. Оказалось, что оно меняется определенным образом, а участки ДНК сохраняются либо метилированными, то есть имеют «знаки препинания», либо неметилированными. И с возрастом это меняется. Точно предсказать по наличию этих участков возраст конкретного индивидуума оказалось достаточно просто.
Некоторое время спустя другая группа ученых провела исследование: хотя клетки слизистой оболочки отличаются от клеток крови, но и там, в крови, они тоже обнаружили определенные участки метилирования ДНК, по которым можно определить возраст человека. Через несколько лет вышла работа, объединившая результаты предыдущих исследований: Стив Хорват изучил различные ткани и клеточные линии человека, которые тоже могут стареть в культуре. В разных тканях и клеточных линиях обнаружилось 353 сайта ДНК, которые определенным образом с возрастом метилировались. По метилированию этих участков ДНК в геноме возраст можно определить с точностью до 3–4 лет.
Таким образом, если мы обнаружили останки некого человека и его ДНК сохранилась, то благодаря анализу метилирования ДНК можно узнать, какого возраста был человек, когда он умер. Кроме того, это также может говорить и об относительном возрасте различных людей. Например, принципиальной разницы в участках и скорости старения для различных популяций, наций, групп людей не оказалось, но была обнаружена разница в скорости старения между мужчинами и женщинами: у мужчин возраст оказался по метилированию ДНК меньше, чем у женщин.
Однако женщины страдают другим недугом: клетки молочной железы стареют быстрее, чем другие ткани. Скорее всего, это связано с репродуктивной функцией. Когда формируются секреторные клетки, они должны постоянно обновляться, поэтому включаются ускоренные метаболические процессы, и с этим, вероятно, и связано старение. Поэтому у женщин чаще встречается рак молочной железы.
Интересно, что о возрасте человека свидетельствуют всего 353 сайта ДНК. На сегодняшний день они кажутся достаточно бессмысленными, поскольку не связаны с какими-то определенными генами, то есть они отражают целый ряд независимых событий, когда-то, что называется эпигенетическим ландшафтом, в частности метилирование ДНК, претерпевает глобальные изменения. Технология репрограммирования клеток позволяет из соматической клетки получить эмбриональную, и если мы возьмем соматическую клетку, которая состарилась по 353 участкам метилирования ДНК, то репрограммирование возвращает этой клетке юность – она становится молодой и может снова пройти все стадии старения по 353 сайтам метилирования, которые указывают на эпигенетический возраст.
На самом деле есть целый ряд исследований, проводящихся на клетках крови, которые тоже достаточно точно отражают скорость старения человека, хотя для этого используются некоторые другие маркерные сайты. Это значит, что изменение метилирования ДНК носит глобальный характер и, скорее всего, связано не с функционированием конкретных генов, а с общим старением.
Эпигенетическая продолжительность жизни
В конце 2019 года вышла научная работа, в которой проанализировали метилирование ДНК около сотни различных видов позвоночных животных, включая те, что живут достаточно мало, несколько месяцев. Были также животные, живущие сотни лет. Но понятно, что животное, которое живет так долго, зачастую является уникальным экземпляром, поэтому точность предсказания продолжительности жизни не очень высока.
И оказалось, что для человека ожидаемая продолжительность жизни, предсказанная по метилированию ДНК, составляет 38 лет – это его гарантийный срок. Здесь нет различий между мужчинами и женщинами, речь именно о Homo sapiens. Кроме того, если сохранена ДНК вымерших видов, мы также можем проанализировать ее метилирование. И продолжительность жизни неандертальца, предсказанная по метилированию ДНК, была 37,5 лет. Это значит, что увеличение продолжительности жизни человека до 70 лет и более, которое мы наблюдаем сегодня, не нашло своего отражения в истории человека как биологического вида. Продолжительность жизни что у неандертальца, что у Homo sapiens была достаточно короткая и не превышала 38 лет, которые необходимы для репродукции и выкармливания потомства. И пока даже для нас предсказанный возраст остается таким же.
Когда же произойдут изменения в нашем эпигеноме, которые дадут больший гарантийный срок? На этот вопрос сложно ответить, поскольку сегодня человек изолирует свой эпигеном от условий окружающей среды. Вернее, условия окружающей среды принципиально изменились: появился пол, потолок, батареи, телефоны, которыми мы пользуемся, и, может быть, они тоже что-то вносят в наш эпигеном. Но прошло всего несколько десятков лет, и это крайне мало по сравнению с периодом в 50–100 тысяч лет, на протяжении которого формировался человеческий эпигеном. Этот эпигеном делает нас человеком сегодняшним, устремленным в будущее, который хочет каким-то образом изменить свой эпигеном и тем самым продлить свой гарантийный срок.
Об авторе: Сергей Киселев – доктор биологических наук, профессор, заведующий лабораторией эпигенетики Института общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН.
Сергей Киселев, XX2 век
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
