При заболеваниях, связанных с увеличением числа РНК-повторов, мутантные гены содержат десятки или даже сотни повторяющихся коротких цепочек «букв» ДНК. В клетках, где активны эти мутантные гены, ДНК копируется в молекулы РНК, и образующиеся аномальные РНК могут вредить разными способами, например, организовываться в структуры, токсичные для клеток.
Новая стратегия лечения группы заболеваний, известных как экспансия нуклеотидных повторов, которыми страдают миллионы людей, дала положительный результат в испытаниях, проведенных исследователями из Scripps Research Institute, США. Исследование дает надежду на излечение более 40 заболеваний, включая болезнь Хантингтона и варианты бокового амиотрофического склероза (БАС), которые возникают в результате экспансии нуклеотидных повторов.
Исследователи показали, что разработанная ими молекула потенциального лекарственного средства может нейтрализовать токсичную РНК, которая вызывает два различных расстройства: миотоническую дистрофию 1 типа (МД1) и эндотелиальную дистрофию роговицы Фукса (ЭДФ). В последнем случае это происходит с помощью неожиданного, но мощного механизма.
Генетические заболевания, не имеющие лечения
По разным оценкам, МД1 поражает около 140 000 человек в США. Она может проявляться как в младенчестве, так и во взрослом возрасте. И хотя МД1 не всегда сказывается на продолжительности жизни, она сопровождается комплексом тяжелых проявлений, включая мышечную слабость, боль, катаракту, респираторные и желудочно-кишечные проблемы. Заболевание вызвано мутантной копией гена DMPK, РНК которого содержат от десятков до сотен повторов в РНК тринуклеотида CUG.
ЭДФ связана с прогрессирующим нарушением прозрачности роговицы глаза, и часто требует трансплантации роговицы. Она относительно распространена: исследования показывают, что ЭДФ проявляется, по крайней мере, у нескольких процентов людей европеоидной расы старше 50 лет. Заболевание вызвано мутантной версией гена TCF4, РНК которого также содержат аномально длинные повторы тринуклеотида CUG.
Эти два заболевания связаны с мутацией в разных генах, и, следовательно, проявляются в разных типах клеток, но развиваюся практически по одному и тому же токсическому механизму: аномально длинная последовательность повторов CUG заставляет РНК, скопированную из гена, формировать структуры, которые «прилипают» к некоторым другим белкам, не позволяя им реализовывать свою функцию в клетке. Истощение одного из таких деактивированных белков – MBNL1 – является особо важной причиной повреждения клеток и развития симптомов при МД1 и ЭДФ.
Обнадеживающие результаты доклинических испытаний
Для нового исследования группа использовала передовые вычислительные методы и создала небольшую органическую молекулу, которая избирательно связывается с аномальными CUG-экспансиями в РНК в клетках, пораженных МД1 и ЭДФ, предотвращая захват белка MBNL1.
Исследователи показали на линиях клеток, полученных от пациентов с МД1, а также на животных моделях, что разработанная ими терапевтическая молекула успешно снизила истощение MBNL1 и предотвратила потерю его функции.
В клетках ЭДФ экспериментальное лекарство также предотвращало признаки заболевания, но на этот раз посредством другого и потенциально более мощного механизма. При ЭДФ мутация вызывающего заболевание гена происходит в некодирующей части гена – в интроне. Обычно интроны при копировании практически сразу вырезаются из РНК и разрушаются системами утилизации клетки. При ЭДФ наличие CUG-экспансии мешает иссечению патологического интрона. Однако исследователи обнаружили, что терапевтическая молекула делает возможным удаление интрона, то есть аномальный элемент РНК не просто блокируется, но и разрушается.
Таким образом, результаты исследования указывают на перспективную возможность не только блокировки РНК-повторов, но и их разрушения, которое будет давать более стойкий терапевтический эффект.
Исследователи также работают с помощью аналогичного подхода над разработкой потенциальных лекарств для лечения заболеваний, связанных с экспансией других тринуклеотидов, включая CAG-повторы, которые опосредуют прогрессирующее и фатальное неврологическое расстройство – болезнь Хантингтона.
Статья A.J.Angelbello et al. A Small Molecule that Binds an RNA Repeat Expansion Stimulates Its Decay via the Exosome Complex опубликована в журнале Cell Chemical Biology
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru по материалам Scripps Research: Two-birds-one-stone strategy shows promise in RNA-repeat expansion diseases.
