Согласно исследованию, опубликованному в журнале Science , препарат, известный как цилагицин, эффективен у мышей и использует новый механизм для борьбы с MRSA, C. diff и многими другими опасными инфекциями.
Полученные данные предполагают, что компьютерные модели могут быть использованы для разработки нового класса антибиотиков. «Это не просто новая крутая молекула, это проверка нового подхода к открытию лекарств», — говорит Шон Ф. Брэди из Рокфеллера. «Это исследование является примером объединения вычислительной биологии, генетического секвенирования и синтетической химии для раскрытия секретов эволюции бактерий».
Бактерии потратили миллиарды лет на изобретение новых методов уничтожения друг друга, поэтому неудивительно, что многие из наших самых сильнодействующих антибиотиков произошли от бактерий. За исключением пенициллина и нескольких других известных антибиотиков, происходящих из грибков, большинство антибиотиков сначала использовались бактериями в качестве оружия для борьбы с другими бактериями.
Но с появлением устойчивых к антибиотикам бактерий возникла острая потребность в новых активных соединениях, и у нас может закончиться количество бактерий, которые легко использовать. Однако неисчислимое количество антибиотиков, вероятно, скрыто в геномах упрямых бактерий, которые сложно или невозможно изучить в лаборатории. «Многие антибиотики получают из бактерий, но большинство бактерий невозможно вырастить в лаборатории, — говорит Брейди. «Из этого следует, что нам, вероятно, не хватает большинства антибиотиков».
Поиск антибактериальных генов в почве и культивирование их внутри более удобных для лаборатории бактерий — это альтернативная стратегия, которую лаборатория Брейди отстаивала последние пятнадцать лет. Но даже такой подход имеет определенные недостатки. Большинство антибиотиков происходят из генетических последовательностей, которые заперты в кластерах бактериальных генов, называемых «кластерами биосинтетических генов», которые работают вместе, чтобы коллективно кодировать ряд белков. Но с современными технологиями такие кластеры часто недоступны.
Разочарованные своей неспособностью разблокировать множество кластеров бактериальных генов, Брейди и его коллеги обратились к алгоритмам. Разбирая генетические инструкции в последовательности ДНК , современные алгоритмы могут предсказать структуру антибиотикоподобных соединений, которые будет производить бактерия с этими последовательностями. Затем химики-органики могут взять эти данные и синтезировать предсказанную структуру в лаборатории.
Постдокторские сотрудники Зонгианг Ван и Бимал Койрала из лаборатории Брейди начали с поиска в огромной базе данных генетических последовательностей многообещающих бактериальных генов, которые, как предполагалось, участвовали в уничтожении других бактерий и которые ранее не изучались. Кластер генов «cil», который еще не изучался в этом контексте, выделялся своей близостью к другим генам, участвующим в создании антибиотиков. Исследователи должным образом ввели его соответствующие последовательности в алгоритм, который предложил несколько соединений, которые, вероятно, производят. Одно соединение, метко названное цилагицином, оказалось активным антибиотиком.
Цилагицин надежно убивал грамположительные бактерии в лаборатории, не повреждал клетки человека и (когда-то химически оптимизированный для использования на животных) успешно лечил бактериальные инфекции у мышей. Особый интерес представляет то, что цилагицин был эффективен против нескольких устойчивых к лекарственным средствам бактерий, и даже при противодействии бактериям, выращенным специально для устойчивости к цилагицину, преобладало синтетическое соединение.
Брейди, Ван, Коирала и их коллеги определили, что цилагицин работает, связывая две молекулы, C55-P и C55-PP, обе из которых помогают поддерживать стенки бактериальных клеток. Существующие антибиотики, такие как бацитрацин, связывают одну из этих двух молекул, но никогда обе, и бактерии часто могут сопротивляться таким лекарствам, связывая клеточную стенку с оставшейся молекулой. Команда подозревает, что способность цилагицина отключать обе молекулы может представлять собой непреодолимый барьер, предотвращающий резистентность.
Цилагицин еще далек от испытаний на людях. В последующих исследованиях лаборатория Брейди проведет дальнейшие синтезы для оптимизации соединения и протестирует его на животных моделях против более разнообразных патогенов, чтобы определить, при каких заболеваниях оно может быть наиболее эффективным.
Алексей Воронцов
aobe.ru
