Инсулиновые рецепторы в микрососудах мозга плохо работают при болезни Альцгеймера
При болезни Альцгеймера (БА) наблюдается нарушение фосфорилирования рецепторов инсулина, связанное с падением когнитивных способностей. Ученые из Канады и США поставили задачу выяснить, как инсулин взаимодействует с гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), и понять, какую роль он играет в патогенезе БА. Они показали, что потеря количества и функциональности рецепторов инсулина в микрососудах мозга вносят весомый вклад в инсулинорезистентность центральной нервной системы при БА, ассоциированную с отложением амилоидных бляшек.
Инсулиновый рецептор состоит из четырех цепей — двух внеклеточных альфа (INSRα) и двух внутриклеточных бета (INSRβ), причем у альфа-цепи есть две изоформы: длинная INSRα-B и короткая INSRα-A. Кодируются эти белки одним геном.
Ученые работали с посмертными образцами мозга от людей и с мышиной моделью БА. Чтобы определить расположение рецепторов инсулина, они окрашивали антителами в тканях обе изоформы INSRα. В экспериментах на мышах помимо этого оценивали активность рецепторов по фосфорилированию INSRβ — именно оно имеет метаболическое значение.
Образцах ткани теменной коры были взяты у пациентов — участников длительного исследования старения и памяти у пожилых представителей католичества Religious Orders Study, начавшегося еще в 1993 году. Ученые проанализировали 60 образцов от пациентов из трех групп: пациенты с болезнью Альцгеймера, пациенты с иными когнитивными нарушениями и здоровые люди.
Иммунологическое исследование тканей мозга показало, что инсулиновые рецепторы находятся преимущественно в микрососудах, а не в паренхиме, как считалось ранее. Но самым интересным оказался тот факт, что в микрососудах людей с БА и низкими результатами когнитивных тестов снижалась экспрессия конкретной, более длинной изоформы INSRα-B. Причем чем меньше было INSRα-B, тем больше в образце обнаруживалось бета-амилоидных бляшек. Для пациентов без БА таких зависимостей не было выявлено.
Далее ученые провели опыты на трансгенных мышах линии 3xTg-AD, моделирующих БА, чтобы выяснить, какое из явлений первично: центральная инсулинорезистентность или отложение амилоидных бляшек. Они обнаружили, что скорость транспорта инсулина через ГЭБ у нормальных мышей очень низкая. Введение меченого инсулина не увеличивало ее, то есть инсулиновые рецепторы ГЭБ не повышают его проницаемость, но при этом запускалось фосфорилирование INSRβ в микрососудах. Этот эффект был притуплен у мышей 3xTg-AD. Это позволяет предположить, что патологические проявления БА индуцируют резистентность к инсулину на уровне ГЭБ.
Полученные данные подтверждают взгляд на БА как на нейродегенеративное заболевание с сильным метаболическим компонентом. Ранее было показано, что интраназальное введение инсулина препятствует гипогликемии клеток мозга и улучшает состояние пациентов с когнитивными нарушениями. Также ведутся клинические испытания эффективности лекарств от сахарного диабета, таких как метформин, тиазолидиндионы и глюкокортикоиды, против болезни Альцгеймера.
«Метаболическая дисфункция усугубляет болезнь Альцгеймера, а болезнь Альцгеймера усугубляет метаболическую проблему. Это порочный круг», — утверждает руководитель исследования Фредерик Калон, профессор фармацевтического факультета в Университете Лаваля.
Статья Leclerc et al. Cerebrovascular insulin receptors are defective in Alzheimer’s disease опубликована в журнале Brain.
Анастасия Горшкова, PCR.news
Портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru
