Необратимое прекращение клеточного роста известно как «физиологическое старение», а накопление вошедших в такое состояние клеток считается одной из причин старения организма. Японские исследователи из университета Кобе, работающие под руководством профессора Шиньйи Камады (Shinji Kamada), установили, что синтезируемый в организме человека фермент оксидаза D-аминокислот (D-amino-acid oxidase, DAO) способствует вступлению клеток в фазу физиологического старения посредством продукции активных форм кислорода. Воздействующие на этот фермент препараты потенциально способны подавлять этот процесс, ингибируя при этом механизмы старения и развития возрастных болезней.
Сохранение крепкого здоровья в пожилом возрасте является очень актуальной проблемой, в особенности для таких стран, как Япония, население которых в последние годы стремительно стареет. Взаимосвязь между старением и физиологическим старением клеток на сегодняшний день до конца не ясна, однако эксперименты на мышиных моделях показали, что уничтожение прекративших деление клеток замедляет процесс старения и предотвращает развитие ассоциированных с ним заболеваний.
Открытый около 80 лет назад фермент оксидаза D-аминокислот катализирует окислительное дезаминирование D-аминокислот. В своей работе авторы индуцировали вступление клеток в фазу физиологического старения воздействием на клетки раковой линии низкими концентрациями противоопухолевого препарата, вызывающего двухцепочечные разрывы ДНК делящих клеток. При этом они установили, что повышенная экспрессия оксидазы D-аминокислот зависит от фактора транскрипции p53, обладающего выраженной способность подавлять опухолевый рост. Повышенная экспрессия оксидазы D-аминокислот была выявлена в клетках, физиологическое старение которых индуцировали различными воздействиями, что свидетельствует о важной роли фермента в регулировании этого процесса.
Оксидаза D-аминокислот окисляет D-аминокислоты до альфа-иминокислот, что сопровождается синтезом активных форм кислорода в качестве побочного продукта реакции. Накопление этих высокореактивных молекул связано как со старением организма, так и с физиологическим старением клеток, поэтому исследователи обратили внимание на взаимосвязь между оксидазой D-аминокислот и активными формами кислорода в механизмах вступления клеток в фазу физиологического старения.
Нокаутирование гена оксидазы D-аминокислот и подавление ее активности ингибировало вступление клеток в фазу физиологического старения и продукцию активных форм кислорода. Также авторы установили, что мутантные формы оксидазы, не обладающие ферментативной активностью, не способствовали физиологическому старению клеток и продукции активных форм кислорода. На основании этих наблюдений они пришли к выводу, что оксидаза D-аминокислот способствует утрате клетками способности к делению посредством продукции активных форм кислорода, являющихся побочными продуктами катализируемой ими ферментативной реакции.
Активация процесса физиологического старения клеток под действием оксидазы D-аминокислот происходила только в случаях, когда противоопухолевые препараты вызывали двухцепочечные разрывы молекул ДНК. Авторы предположили, что этому способствует ген, активность которого индуцируется повреждениями ДНК. Дальнейшие эксперименты показали, что повреждение ДНК при укорочении теломер, воздействии противоопухолевых препаратов или активации онкогенов индуцирует транскрипцию оксидазы D-аминокислот и генов, регулируемых белком р53, в том числе переносчика SLC52A1. Оксидаза D-аминокислот локализуется внутри клеточных пероксисом, однако имеет низкую активность из-за недостаточного количества ко-фермента флавин-адениндинуклеотида. Переносчик SLC52A1 доставляет внутрь клетки витамин В2, который во внутриклеточном пространстве конвертируется во флавин-адениндинуклеотид, повышение концентрации которого активирует оксидазу D-аминокислот. Являющиеся побочными продуктами ее активности активные формы кислорода повреждают клетки путем окисления ДНК, белков и жиров, что способствует их вступлению в фазу физиологического старения.
Как понятно из их названия, активные формы кислорода очень реактивны и, согласно современным представлениям, способствуют развитию таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рак и сахарный диабет, а также вовлечены в процесс старения. Однако активные формы кислорода приносят не только вред организму. В низких концентрациях они увеличивают продолжительность жизни, а также используются иммунной системой для уничтожения возбудителей инфекционных заболеваний. Очевидно, что чрезмерная продукция этих реактивных молекул оказывает губительное действие на организм, в частности, считается, что синтезируемые в условиях стресса активные формы кислорода приводят к развитию заболеваний и старению. Проведенное исследование вскрыло механизм, запускающий продукцию активных форм кислорода в ситуациях, когда процесс физиологического старения клеток индуцируется стрессовыми воздействиями.
Статья Taiki Nagano et al. d-amino acid oxidase promotes cellular senescence via the production of reactive oxygen species опубликована в журнале Life Science Alliance.
Евгения Рябцева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Kobe University: Enzyme that breaks down amino acids may promote aging.
