Знание молекулярных механизмов «чудесных выздоровлений» от рака поможет бороться с ним
Онкологические заболевания остаются одной из ведущих причин смерти в современном мире. На борьбу с ними направлено множество усилий не только врачей, но и ученых, которые пытаются подобрать к этой группе заболеваний молекулярные «ключи». На этом пути они часто обращаются к изучению устойчивых к раку животных, чтобы понять механизмы устойчивости и воспроизвести их, создавая противораковую терапию для людей. Но ведь можно посмотреть на самих людей – тех из них, чей организм дает стойкий и сильный ответ на лечение рака, считающегося неизлечимым.
В рамках национального проекта Exceptional Responders Initiative, который направлен на изучение биологической основы необычно эффективного ответа организма на лечение рака, исследователи изучили истории болезни и образцы опухолей 111 пациентов, страдающих различными типами рака, которые получали стандартную химиотерапию. Работа проводилась под руководством ученых из Национального института онкологии, подразделения Национальных институтов здравоохранения США (NIH).
Статья Wheeler et al. Molecular Features of Cancers Exhibiting Exceptional Responses to Treatment опубликована в журнале Cancer Cell.
Необычно эффективный или исключительный (exceptional) ответ на терапию ученые определили как длящийся как минимум в три раза дольше, чем в среднем, а такого пациента – как человека, у которого наблюдался частичный или полный ответ на лечение, которое обычно эффективно менее чем у 10% подобных пациентов.
У большинства пациентов в этом исследовании был метастатический рак, когда раковые клетки распространяются по организму и образуют вторичные очаги опухолевого роста. На этой стадии рак обычно крайне плохо лечится, но некоторые люди удивительным образом оставались в живых в течение многих лет после терапии. Феномен «чудесных выздоровлений» от неизлечимого рака известен давно, но изучить механизмы, лежащие в их основе, долгое время не представлялось возможным. И только современные инструменты молекулярной биологии позволили начать разгадывать такие загадки, а также пытаться применять полученные знания на практике в рамках концепции точной онкологии.
Для анализа опухолевой ткани пациентов ученые исследовали мутации в опухолевой ДНК, уровень метилирования ДНК и уровень РНК разных генов, отражающие их активность, а также наличие и количество разных иммунных клеток в микроокружении опухоли. Примерно у четверти пациентов удалось идентифицировать молекулярные особенности, которые могли бы объяснить странно высокую эффективность лечения.
В ряде случаев обнаруживалась инфильтрация опухоли определенными типами иммунных клеток, что, по-видимому, отражало активную работу иммунной системы пациента, направленную на уничтожение опухоли.
Также это были различные генетические вариации, в том числе редкие комбинации мутаций, вызывающие явление, известное как синтетическая летальность, когда мутация в опухоли «помогает» лекарству убить раковые клетки. Например, исследователи выявили у двух больных мутации в генах BRCA1/2, играющих важную роль в процессах репарации (ремонта) ДНК, регуляции клеточного деления и поддержания стабильности генома. Обычно мутации в этих генах повышают риск онкологических заболеваний. Но в данном случае мутации нарушили способность опухоли «ремонтировать» ДНК так, что повысили эффективность химиотерапии препаратами на основе платины, которые повреждают ДНК раковых клеток.
Такие находки потенциально могут использоваться при разработках новых эффективных противораковых препаратов, которые будут использовать подобные уязвимости раковых клеток. Например, исследуя опухоли двух пациентов, получавших препарат темозоломид, повреждающий ДНК, исследователи определили, какие два молекулярных пути восстановления ДНК нужно одновременно инактивировать (как это случилось естественным путем у этих пациентов) для достижения эффективного ответа. Разработка такого препарата может сделать более эффективным лечение темозоломидом.
Кроме того исследование подчеркивает важность диагностики молекулярных особенностей каждой опухоли, которые могут указать на оптимальный для этого больного метод лечения.
«Наука из первых рук»
Портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru
