При лейкозах, лимфомах и других онкологических заболеваниях крови трансплантация стволовых клеток является золотым стандартом медицинской помощи. Процедура включает замену собственных кроветворных стволовых клеток пациента стволовыми клетками донора. Перед трансплантацией пациента подвергают интенсивной химио- или лучевой терапии, чтобы полностью уничтожить его стволовые клетки. Этот так называемый режим кондиционирования освобождает место для поступающих донорских стволовых клеток, помогает удалить атипичные клетки, оставшиеся в организме, и ослабляет иммунную систему пациента, чтобы она не могла атаковать донорские стволовые клетки. Однако высокая токсичность и подавление иммунной системы, вызванные режимом кондиционирования, подвергают пациентов высокому риску инфекций, повреждения органов и других опасных для жизни нежелательных эффектов.
Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе разработали и успешно испытали на мышах метод трансплантации стволовых клеток, который не требует облучения или химиотерапии. Вместо этого используется иммунотерапевтический подход, сочетающий целенаправленное уничтожение кроветворных стволовых клеток в костном мозге с иммуномодулирующими препаратами, предотвращающими отторжение иммунной системой донорских стволовых клеток. С помощью новой методики мыши успешно перенесли трансплантацию стволовых клеток от неродственных мышей без признаков опасно низкого содержания клеток крови, кровотечения, повреждения органов и вторичных инфекций, которые являются отличительной чертой традиционной процедуры. Потенциальные преимущества новой стратегии имеют особое значение для проведения трансплантации костного мозга или генной терапии пациентам с неонкологическими заболеваниями, например, серповидноклеточной анемией, когда важно избежать токсичности химиотерапии или облучения, связанного с кондиционированием.
В качестве альтернативы высокодозной химиотерапии и лучевой терапии группа использовала цитотоксические препараты, прикрепив их к антителам, нацеленным на специфические поверхностные белки, которые экспрессируются в основном на стволовых клетках костного мозга. Полученные конъюгаты связываются с этими специфическими белками, потом усваиваются стволовыми клетками, только тогда происходит высвобождение препарата и, в конечном счете, гибель клеток. Используя производное растительного яда рицина сапорин в качестве действующего вещества, исследователи создали два различных препарата для нацеливания на два специфических белка, обнаруженных на поверхности стволовых клеток крови. Это сводит к минимуму риск непреднамеренного уничтожения других типов клеток.
Справа – костный мозг мыши после воздействия лучевой терапии с последующей инфузией донорских Т-клеток, которые атакуют костный мозг. Слева – костный мозг мыши после транспланиации по новому методу. В этом случае донорские Т-клетки не повреждают костный мозг реципиента.
Чтобы предотвратить реакцию отторжения со стороны иммунной системы получателя донорских клеток, исследователи ввели мышам иммуносупрессивный компонент – ингибитор янус-киназы (ИЯК) барицитиниб, который одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения ревматоидного артрита. Они обнаружили, что барицитиниб останавливает атаку иммунных клеток реципиента, включая Т-лимфоциты и естественные клетки-киллеры, на донорские стволовые клетки.
Объединив ИЯК с конъюгатами антител и лекарственного препарата, исследователи добились успешной трансплантации стволовых клеток между двумя совершенно неродственными линиями мышей. Они также показали, что новая методика позволила добиться эффекта «трансплантат против лейкемии», когда иммунные клетки доноров атакуют раковые клетки и игнорируют здоровые ткани, и избежать реакции «трансплантат против хозяина». По мнению исследователей, иммунологическое отторжение не развилось у мышей, потому что ИЯК, подавляющие иммунитет, предотвратили его, что является еще одним уникальным и значительным преимуществом данного подхода.
Группа обнаружила, что можно постепенно снижать действие ИЯК и, как только донорские стволовые клетки заменят исходные клетки, полностью отключить их.
Чтобы понять, подходит ли этот относительно простой и минимально токсичный режим для людей, нужно провести дополнительные исследования, в том числе на других животных моделях лейкоза. Авторы подали заявку на патент на комбинацию конъюгатов антител к лекарственным препаратам с ингибиторами янус-киназы для кондиционирования трансплантата.
Статья S.P.Persaud et al. Antibody-drug conjugates plus Janus kinase inhibitors enable MHC-mismatched allogeneic hematopoietic stem cell transplantation опубликована в Journal of Clinical Investigation.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru по материалам Washington University School of Medicine: New technique may lead to safer stem cell transplants.
