Ключевой механизм развития болезни Альцгеймера удалось нейтрализовать
Учёным впервые удалось выяснить, как именно самый известный генетический фактор риска болезни Альцгеймера становится причиной развития заболевания. Более того, исследователи смогли «починить» этот ген и «стереть» его патогенные проявления.
Роль гена аполипопротеина E (APOE) в развитии болезни Альцгеймера сейчас изучается крайне интенсивно. Учёные, например, уже знают, что наличие одной копии варианта APOE4 увеличивает риск заболевания в 2–3 раза, а двух копий – в 12 раз.
В норме ген APOE управляет синтезом белка с тем же названием. Затем полученный белок соединяется с жирами, формируя липопротеины. Последние, в свою очередь, помогают транспортировать холестерин по кровеносной системе и управляют его уровнем.
Однако генетический вариант APOE4 опасен для мозга. В нескольких исследованиях было показано, что он увеличивает риск формирования токсичных амилоидных белков и токсичного же тау-протеина.
Группа учёных из Институтов Глэдстоун (Gladstone Institutes) в Сан-Франциско решила выяснить, как именно генетический вариант APOE4 участвует в развитии болезни Альцгеймера. Результаты работы опубликованы в издании Nature Medicine.
APOE4 впервые изучался в человеческих клетках
Исследователи задались вопросом, в чём заключается небольшое, но критически важное различие между генетическими вариантами APOE3 и APOE4. Теряет ли белок, синтезируемый при участии APOE4, свои функции? Или дело в том, что сравнительно большие количества APOE4 обладают токсическим эффектом?
По словам ведущего автора работы, доктора Ядуна Хуана (Yadong Huang), профессора неврологии и патологии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (University of California, San Francisco), поиски ответов на эти вопросы крайне важны: «Это важно в фундаментальном плане, – объясняет профессор, – поскольку влияет на подход к лечению. Если повреждения вызываются нарушениями функционирования белка, можно повысить уровень последнего, чтобы восстановить нормальную жизнедеятельность.
Но если накопление протеина приводит к появлению токсического эффекта, выработку такого белка следует остановить, чтобы защитить организм от его разрушительного воздействия».
В рамках новой работы учёные смоделировали заболевание в культуре человеческих клеток, впервые изучив влияние APOE4 на клетки мозга человека.
Доктор Хуан объясняет, почему изменение модели само по себе стало огромным шагом на пути исследования болезни Альцгеймера: «Многие препараты отлично работают на модельных мышах, а затем проваливаются на клинических испытаниях. То, насколько плохо модель с использованием мышей воспроизводит болезнь у человека, вызывает ряд опасений».
У мышей и людей: исследование продемонстрировало различия
Применив технологию стволовых клеток к клеткам кожи пациентов с болезнью Альцгеймера, являвшихся носителями двух копий гена APOE4, доктор Хуан и его коллеги создали нейроны. Аналогичные манипуляции были проведены с клетками кожи здоровых людей-носителей двух копий гена APOE3.
Учёные обнаружили, что в клетках человеческого мозга белок APOE4 обладает «патогенной структурой». Это означает, что аномальная форма белка мешает ему нормально функционировать, что и приводит к серии проблем, вызывающих заболевание.
Очень важно, что исследователи также описали следующее наблюдение: «APOE4 повышает выработку [бета-амилоида] в человеческих, но не в мышиных нейронах».
В нейронах мышей активизации синтеза бета-амилоида не наблюдается, и это может объяснить несоответствия в эффективности одних и тех же препаратов, вводимых людям и мышам. Эта информация крайне важна для будущей разработки препаратов.
Корректируя «сломанное»
На следующем этапе работы доктор Хуан и его коллеги решили выяснить, вызывается ли заболевание утратой белка APOE3 или накоплением белка APOE4.
Для этого исследователи сравнили нейроны, не вырабатывавшие ни APOE3, ни APOE4 с клетками, в которые вводился APOE4. Первые продолжали нормально функционировать, в то время добавление APOE4 приводило к появлению нарушений, характерных для болезни Альцгеймера. Этот эксперимент подтвердил гипотезу, согласно которой причиной развития болезни является присутствие белка APOE4.
На последнем этапе исследования учёные стали искать способ «починить» APOE4. Для этого исследователи применили ранее разработанный «структурный корректор», делающий APOE4 похожим на APOE3. Введение «корректора» в нейроны с геном APOE4 исправило дефекты, уничтожило признаки заболевания, восстановило нормальное функционирование клеток и помогло нейронам прожить дольше.
Малая молекула apoE4SC нарушает ионное взаимодействие между Arg-61 и Glu-255. Это преобразует apoE4 в apoE3-подобную молекулу как структурно, так и функционально. Рисунок из статьи Mahley and Huang Small-molecule Structure Correctors Target Abnormal Protein Structure and Function: The Structure Corrector Rescue of Apolipoprotein E4–associated Neuropathology (J Med Chem. 2012) – ВМ.
Возможно, в будущем этот подход станет применяться для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера, являющихся носителями гена APOE4.
Анна Керман, ХХ2 век, по материалам Medical News Today – Breakthrough: Researchers fix Alzheimer's gene
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
