Могут ли вакцины непосредственно воздействовать на процесс старения и возрастные заболевания и устранять их? В статье, опубликованной в журнале Nature Aging, японская исследовательская группа из Высшей медицинской школы Университета Дзюнтендо (Juntendo University Graduate School of Medicine) и Высшей школы медицинских и стоматологических наук Университета Ниигата (Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences) продемонстрировала, что вакцина, устраняющая стареющие клетки, связанные с возрастными заболеваниями, продлевает продолжительность жизни мышей с преждевременным старением. Вакцинация против стареющих клеток также уменьшает выраженность атеросклероза и нормализует метаболизм у мышей.
Стареющие клетки накапливаются в различных тканях с возрастом или в ответ на метаболический стресс. Например, в атеросклеротической бляшке человека определяются стареющие эндотелиоциты (клетки, выстилающие кровеносные сосуды), неполноценно выполняющие свои функции и продуцирующие провоспалительные факторы секреторного фенотипа, связанные со старением (senescence-associated secretory phenotype, SASP). Оба эти изменения ускоряют развитие атеросклероза. Висцеральная жировая ткань демонстрирует признаки, подобные старению, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и способствует формированию инсулинорезистентности.
Сенолитики – агенты против стареющих клеток – обратимо восстанавливают возрастные нарушения и заболевания и продлевают продолжительность жизни у пожилых мышей. Лаборатории всего мира активно изучают их эффективность. Тем не менее, сохраняются опасения относительно безопасности и специфичности сенолитиков, известных на сегодняшний день. Кроме того, не все стареющие клетки способствуют старению организма и болезням, некоторые из них необходимы и способствуют восстановлению тканей. Таким образом, требуются более специфичные методы лечения, которые эффективно устраняли бы нежелательные стареющие клетки, не затрагивая полезную подгруппу этих клеток.
Чтобы разработать специфичную сенолитическую терапию с меньшим количеством побочных эффектов, исследователи применили подход, нацеленный на антигены, экспрессируемые стареющими клетками. Они определили мембранный белок Gpnmb (гликопротеин неметастатического белка меланомы B) в качестве молекулярной мишени для сенолитической терапии. Уровни Gpnmb в эндотелиоцитах и лейкоцитах пациентов и мышей с атеросклерозом были аномально высокими.
Чтобы доказать, что Gpnmb может быть мишенью, исследователи генетически удалили клетки, экспрессирующие этот белок. Это замедлило процесс старения жировой ткани. Более того, устранение этих клеток у мышей, которых кормили жирной пищей, улучшило системные показатели обмена веществ и уменьшило атеросклеротическую нагрузку.
Затем авторы разработали пептидную вакцину, нацеленную на Gpnmb, используя его фрагменты. Введение этой вакцины мышам привело к уменьшению количества стареющих клеток, остановило атерогенез, вызванный высоким содержанием жиров в корме, и устранило метаболическую дисфункцию.
Сенолитическая вакцина улучшает характеристики атеросклероза у мышей. На двух изображениях показаны аорты мышей, питавшихся кормом с высоким содержанием жиров, которые получили вакцину против Gpnmb (Gpnmb vac) или контрольную вакцину (Cont vac). Аорты исследованы на наличие атеросклеротических бляшек (красный).
Чтобы изучить влияние вакцинации на нормальное старение, исследователи ввели вакцину против Gpnmb мышам среднего возраста (50 недель) и оценили результаты в тесте на открытом поле до вакцинации и через 20 недель после вакцинации (когда грызунам исполнилось 70 недель). В контрольной группе как общее количество движений, так и средняя скорость движений снижались с возрастом, но эти возрастные изменения были значительно улучшены в опытной группе.
Сенолитическая вакцина повышает двигательную активность у мышей. Животным в возрасте 50 недель ввели вакцину против Gpnmb (Gpnmb vac) или контрольную вакцину (Cont vac). Графики показывают изменение общего количества движений (слева) и средней скорости (справа) от 50 до 70 недель.
Чтобы исследовать влияние вакцины против Gpnmb на продолжительность жизни, авторы вводили ее мышиным моделям синдрома прогерии Хатчинсона–Гилфорда (преждевременного старения) в возрасте 10 недель и оценили их выживаемость. В контрольной группе все мыши умерли к 30-недельному возрасту, а мыши, особенно самцы, которые получили вакцину против Gpnmb, показали лучшую выживаемость. Аналогичным образом, вакцинация значительно увеличила среднюю продолжительность жизни мышей с прогерией, особенно самцов, по сравнению с мышами, получившими контрольную вакцину.
Сенолитическая вакцина увеличивает продолжительность жизни у мышей с прогерией. Графики выживаемости демонстрируют продолжительность жизни мышей, получивших вакцину против Gpnmb (Gpnmb vac) или контрольную вакцину (Cont vac) в возрасте 10 недель.
В данном исследовании также сравнивались вакцина против Gpnmb с несколькими сенолитиками (комбинацией дазатиниб+кверцетин, навитоклаксом). Примечательно, что группы, получавшие дазатиниб+кверцетин или навитоклакс, демонстрировали уменьшение характерных старению изменений в жировой ткани на 16 неделе жизни, но эти эффекты снизились к 24 неделе. Напротив, вакцина против Gpnmb последовательно улучшала фенотипические изменения, характерные старению, в висцеральной жировой ткани. Те же результаты наблюдались при оценке резистентности к инсулину: дазатиниб+кверцетин или навитоклакс улучшали показатель, но к возрасту 24 недели эффект исчезал, а вакцина против Gpnmb, напротив, сохраняла влияние на метаболизм глюкозы до 24-недельного возраста. Наконец, лечение навитоклаксом значительно снизило количество лейкоцитов и тромбоцитов и увеличило время кровотечения.
Результаты этого объемного исследования показывают, что по сравнению с известными сенолитическими соединениями новая вакцина может быть лучшим вариантом, а вакцинация против Gpnmb может стать потенциальной стратегией для новых методов лечения возрастных нарушений, особенно метаболической дисфункции и атеросклероза.
Статья M.Suda et al. Senolytic vaccination improves normal and pathological age-related phenotypes and increases lifespan in progeroid mice опубликована в журнале Nature Aging.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru
