Нейродегенеративные заболевания предложили лечить антителами
Исследователи из России, Британии и США нашли замену нейротрофическому фактору мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) – белку, поддерживающему рост нейронов и увеличение числа их отростков. Препараты для лечения нейродегенеративных заболеваний на основе BDNF в клинических испытаниях показали себя неэффективными, но оказалось, что антитела против тирозинкиназного рецептора B (TrkB) способны имитировать действие нейротрофического фактора мозга и хорошо показывают себя в качестве лекарства. Результаты исследования изложены в статье, опубликованной журналом Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
На формирование нервной системы, а затем на ее развитие и поддержание значительное влияние оказывают нейротропные факторы – BDNF, NGF (фактор роста нервов) и ряд других. Они представляют собой относительно небольшие молекулы белков, а нервные клетки несут на себе рецепторы к этим белкам. Нейротропные факторы и BDNF, в частности, стимулируют рост аксонов и дендритов нейронов – отростков, передающих и принимающих электрические и химические сигналы. Поддерживают они и жизнеспособность нервных клеток (а также окружающих их глиальных). Из-за этих свойств нейротропные факторы долгое время рассматривали в качестве кандидатов на роль препаратов против нейродегенеративных заболеваний – болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, дегенерации сетчатки и некоторых других.
Хотя испытания BDNF на животных прошли успешно, а в пилотных исследованиях на небольшом числе пациентов это вещество помогало больным боковым амиотрофическим склерозом, более масштабные клинические испытания показали, что оно не повышает выживаемость пациентов и не улучшает работу таких важных внутренних органов, как легкие, а это было обязательным условием успешного прохождения данной серии испытаний. Кроме того, применение BDNF как лекарства имеет ряд неудобств. Молекулы этого вещества заряжены положительно, но, тем не менее, плохо растворяются в воде (а именно она составляет основу спинномозговой жидкости, куда в клинических испытаниях вводили препарат). Кроме того, в человеческом организме BDNF быстро разлагается, а значит, вводить его в лечебных целях пришлось бы довольно часто.
Авторы новой статьи постарались решить все эти проблемы. Действие BDNF на нервные клетки обеспечивается рецепторами к этому веществу, следовательно, нужно использовать молекулу, способную активировать такой рецептор. В число белков, «воспринимающих» нейротрофический фактор мозга, входит тирозинкиназный рецептор TrkB. Он представляет собой фермент, присоединяющий фосфатные группы к аминокислоте тирозину. Ученые стали посредством компьютерного моделирования подбирать к TrkB антитела.
Эти белки иммунной системы распознают молекулу или ее часть по конформации (т.е. форме) и заряду. Соответственно, требовалось антитело, «узнающее» место взаимодействия BDNF с TrkB. Исследователи нашли несколько подходящих антител и из них «собрали» то, которое реагировало только на тирозинкиназный рецептор B, но не на другие близкие тирозинкиназы – во избежание «ложных срабатываний». Действие этой потенциальной замены BDNF, имеющей пока название ZEB85, проверили на культуре нервных клеток, вырабатывающих нейромедиатор гамма-аминомасляную кислоту и выращенных из эмбриональных стволовых клеток человека.
Эксперименты с культурой нейронов показали, что антитело ZEB85 так же сильно активирует тирозинкиназный рецептор B и запускает цепь тех же сигнальных реакций (приводящих к удлинению и ветвлению отростков нервных клеток), что и BDNF. Это дает основания предполагать, что ZEB85 сможет стать заменой нейротрофическому фактору мозга в качестве препарата для поддержания и улучшения жизнеспособности нейронов. Однако, чтобы доказать это, необходимо испытать экспериментальное антитело и на животных, и – если доклинические исследования будут успешными – на соответствующих пациентах.
«Чердак»
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
