На данном этапе речь идет о ее применимости в лечении рецидивирующего и рефрактерного В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) среди пациентов детского и подросткового возраста (3–25 лет). Соответствующий вердикт регулятор должен вынести до конца сентября: как правило, FDA прислушивается к выводам своих экспертов.
По мнению отраслевых специалистов, тисагенлеклейсел-T, будучи целиком персонализированной под пациента терапией, провозглашает начало новой эры в ведении онкологических заболеваний. Нынешние варианты борьбы с ALL ограничены, при том что медиана общей выживаемости лежит в пределах трех–девяти месяцев. Острый лимфобластный лейкоз диагностируется в четверти случаев рака у пациентов в возрасте до 15 лет. Шансы на выживание в течение пяти лет у тех, кто столкнулся с множественными рецидивами или не смог добраться до ремиссии, находятся в пределах 10–30%.
Механизм действия CTL019 прозрачен. Аутологичные T-клетки пациента генетически перепрограммируются посредством трансфекции лентивирусным вектором, вызывающим экспрессию химерных антигенных рецепторов (CAR), распознающих и уничтожающих CD19-положительные раковые B-клетки. Конструкция CAR составлена из трех компонентов (scFv-41BB-CD3ζ): интрацеллюлярный T-клеточный рецепторный CD3-зета домен сигнальной цепи, индуцирующий активацию T-клеток; костимулирующий домен 4-1BB, усиливающий опосредованные T-клетками ответы; одноцепочечный переменный фрагмент антитела против CD19, связывающийся с CD19.
CTL019, разработанный совместно с Пенсильванским университетом, характеризуется высокой таргетированностью. Фаза II клинических испытаний ELIANA среди 50 пациентов продемонстрировала у 82% из них полную ремиссию либо полную ремиссию с частичным восстановлением форменных элементов крови по истечении трех месяцев после однократного введения медикамента.
Что касается безопасности, 48% участников зафиксировали синдром выброса цитокинов (CRS) уровня 3 или 4 – известное осложнение подобной экспериментальной терапии, связанной с активированием в теле пациента видоизмененных иммунологических клеток. Смертельных исходов из-за осложнений лечения не наблюдалось.
Впрочем, некоторые общественные деятели полагают, что у «Новартис» нет достаточного объема данных, доказательно подкрепляющих эффективность и безопасность тисагенлеклейсел-T: регулятору, мол, следует выждать еще хотя бы три месяца, чтобы собрать необходимую клиническую информацию. Тем временем родители детей, прошедших экспериментальный курс лечения, буквально умоляют FDA одобрить новинку.
Учитывая равно как особенности лекарственного ценообразования на Западе, так и новаторскую составляющую терапии CAR-T, стоимость курса тисагенлеклейсел-T окажется для многих попросту запредельной. Так, в Великобритании она, возможно, будет обходиться в 649 тыс. долларов. Вообще же «Новартис» будет отталкиваться от существующих цен на трансплантацию стволовых клеток.
Всю сложность CAR-T-терапии представить затруднительно: достаточно оценить масштабность производства лентивирусных векторов, которым занимается британская «Оксфорд байомедика» (Oxford BioMedica), долгосрочный партнер «Новартис» (Novartis). Изображение: Molecular Therapy. Methods & Clinical Development.
Параллельно швейцарский фармгигант продолжает изучать применимость тисагенлеклейсел-T против рецидивирующей или рефрактерной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL).
Конкуренция в этом секторе только-только формируется, но и она уже начинает нагнетаться. До конца ноября FDA должно принять решение относительно аксикабтаген cилолейcел (axicabtagene ciloleucel), или KTE-C19, который «Кайт фарма» (Kite Pharma) нацелила на DLBCL. Этот CAR-терапевтический препарат попутно тестируется на пациентах с ALL: полученные данные впечатляют.
Определенных успехов также добились «Джуно терапьютикс» (Juno Therapeutics) и «Блюбёрд байо» (Bluebird Bio), работающие отдельно, но каждая совместно с «Селджен» (Celgene): первая хвастается достижениям CAR-терапии среди пациентов с DLBCL, фолликулярной лимфомой на стадии 3B или мантийноклеточной лимфомой (MCL), вторая довольна результатами лечения множественной миеломы.
Небывалый ажиотаж притянула к себе китайская «Наньцзин ледженд байотек» (Nanjing Legend Biotech): пять пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, за которыми велось наблюдение сроком свыше года, остаются в статусе строгого полного ответа. И это удивительно, ведь клетки экспериментального CAR-препарата LCAR-B38M персистируют в организме всего лишь несколько месяцев. Общепризнано, что длительная ремиссия требует постоянного присутствия CAR-клеток. Так что больные, скорее всего, полностью излечились.
